《世界卫生组织国际药物监测合作中心2009年年度报告》解读

董铎，杨晓茹，沈璐，孙利华（1.沈阳药科大学，沈阳市110016；.国家食品药品监督管理局药品评价中心，北京市 100045；.牡丹江医学院第二附属医院，牡丹江市 157000）

近期，世界卫生组织（WHO）国际药物监测合作中心发布了《WHO国际药物监测合作中心2009年年度报告》[1]（以下简称“年度报告”）。该年度报告主要对其在2008年7月～2009年6月期间开展的工作情况进行简介和汇总，综合反映了当前国际药物警戒领域的工作现况和工作重点。本文拟通过对年度报告的相关内容进行解读，以利于推进我国药品不良反应监测工作的深入开展。

1 背景

自发生全球震惊的“反应停”事件后，世界各国为及时沟通和共享药品安全性信息，WHO于1968年成立了国际药物监测合作中心。根据WHO与瑞典政府的有关协议，1978年该中心迁址至瑞典的乌普萨拉。因此，目前国际药物监测合作中心也被称作乌普萨拉中心（UMC）。UMC由负责战略规划的指导委员会和负责日常管理的执行委员会共同管理。执行委员会由主任、副主任和部门经理组成。2009年年度报告期间，UMC共有员工70人左右，由Ralph Edwards教授担任UMC主任（任期至2009年8月31日）。目前，Marie Lindquist女士已接任Ralph Edwards教授担任新一届UMC主任。

2 WHO国际药物监测计划成员国及病例报告情况

2009年年度报告期间，哈萨克斯坦、巴巴多斯岛、安道尔共和国等11个国家成为WHO国际药物监测计划新的正式成员国，正式成员国累计已达95个。在此期间，伊拉克也正式提出申请，正在等待批准成为正式成员国。为了进一步明确成员国的权利和义务，UMC于2009年1月编发了一本篇幅较短的小册子——“WHO国际药物监测计划成员”（Being a Member of the WHO Programme for International Drug Monitoring）[2]。文中指出，WHO药物监测计划成员国的权益包括免费查询病例报告数据库（VigiBase），获知药品潜在安全风险的预警信息，获得相关术语集和软件等；成员国的义务包括至少每个季度按照指定格式向UMC提交个例安全性病例报告（Individual Case Safety Reports，ICSRs），提供国家药品目录、药品安全性信息通报以及主动参与WHO计划，如及时与UMC沟通组织机构、人员变更情况、参加成员国国家中心年会等。

2009年年度报告期间，共有83个国家向UMC提交了65万余份个例安全性病例报告。截至2009年6月底，病例报告数据库累计收到个例安全性病例报告470万份。

3 信息交流与反馈

UMC通过编写和发布《药品不良反应信号》、《乌普萨拉报告》等出版物，实现与成员国国家中心、生产企业、科研机构、公众等进行信息交流与反馈。

3.1 药品不良反应信号（SIGNAL）

针对病例报告数据库中药品安全性“信号”，UMC成立了专门的审核小组。该小组成员由来自23个国家的40多位临床专家志愿者组成。UMC工作人员和审核小组根据病例报告数据库中各国提交的个例安全性病例报告信息，提出可能与药品相关联的“信号”。经分析评价被认为是“信号”的信息将发布在《药品不良反应信号》上，各成员国国家中心、审核小组成员和被国家中心指定的相关个人均可获得《药品不良反应信号》。

2009年年度报告期间，UMC共发布了4期《药品不良反应信号》，包括15篇文章。为了鼓励有意义的讨论，UMC将《药品不良反应信号》中涉及独家产品的相关内容摘录下来，反馈给相关国际制药企业，收到的相关回馈内容也同时被刊登在《药品不良反应信号》上。

3.2 乌普萨拉报告（Uppsala Reports）

为及时与关注药物警戒问题的公众沟通相关信息，UMC创建了《乌普萨拉报告》。该报告共24页，涵盖了WHO国际药物监测计划的进展以及UMC参与的相关活动方面的综合信息，报告中通常不涉及具体药品的安全性信息。该报告在全球范围内免费提供，公众可登录UMC网站（www.who-umc.org）下载。

2009年年度报告期间，UMC发布了4期《乌普萨拉报告》，主要包括2008年乌普萨拉年会的所有报告、新加入WHO药物监测计划国家的介绍、UMC数据管理系统重要改变等内容。

3.3 WHO药物通讯（WHO Pharmaceuticals Newsletter）

《WHO药物通讯》主要提供药品的安全性和有效性信息，是由WHO总部的质量保证和药品安全小组发布的，其背景信息主要由UMC提供。该出版物以电子版或印刷版形式分发给WHO成员国的药品信息官员和全球范围内对此关注的团体。公众也可登陆WHO网站（www.who.int/medicines/publications/newsletter/）获得该电子出版物。2009年年度报告期间，共发布7期《WHO药物通讯》。

3.4 不良反应周报（Reactions Weekly）

《不良反应周报》由Adis国际有限公司出版，是药物安全性监测领域重要的文献参考资料之一。UMC通过与出版商Adis签订协议，使得成员国国家中心可通过UMC以优惠价格订阅《不良反应周报》。作为协议的一部分，UMC向Adis提供来自成员国国家中心的时事信息，并向《不良反应周报》提供来自病例报告数据库的药品不良反应汇总信息，这些内容均是在文献中首次公开发表的信息。

4 产品维护与服务

4.1 WHO药品字典（WHO Drug Dictionary，WHO-DD）

《WHO-DD》是在成员国国家中心上报的个例安全性病例报告基础上建立的，用于识别个例安全性病例报告的药品信息，并通过编码进行数据库管理。在过去的很多年里，《WHO-DD》已成为个例安全报告和临床试验中编码和分析合并用药的标准。在这2个领域中，字典帮助使用者在生命科学领域去更好地理解药品的相互作用，同时也促进了更安全地使用药品。

UMC负责《WHO-DD》的维护，涉及的药品来自100多个国家。目前，临床试验通常在中国、印度、日本等国家开展，对于UMC来说，核心工作是增加这些国家的传统药物品种。随着《WHO-DD》使用率的提高，通过与制药领域专家合作，UMC正在开发新的软件工具，如标准化药品查询软件（Standardized Drug Queries），用于加强合并用药的分析。

4.2 WHO药品不良反应术语集（WHO Adverse Reaction Terminology，WHO-ART）

《WHO-ART》是药品不良反应术语合理编码的基础，已发展了30多年，除在成员国使用外，也在其他公司、研究机构的药品安全工作中使用。

《WHO-ART》由UMC进行维护，电子版每年更新4次，以电子邮件附件形式发给成员国国家中心，纸质版每年更新1次，邮寄给成员国国家中心。

《MedDRA》（The Medical Dictionary for Regulatory Activities）是在人用药品注册技术规范国际协调会（ICH）主办下创建的国际医学术语集。UMC在得到《MedDRA》版权商MSSO许可后，2008年3月在病例报告数据库中可以使用《Med-DRA》，所有的《WHO-ART》术语都与《MedDRA》建立了对应关系。因大部分个例安全性病例报告使用《MedDRA》向UMC报告，2008年《WHO-ART》的维护维持在一个很低的水平，仅有8个新的术语被增加到《WHO-ART》层级中。

4.3 数据库查询（VigiSearch）服务

“VigiSearch”是一个基于网络的免费为成员国国家中心检索病例报告数据库信息的服务系统（https：//vigisearch.who-umc.org）。自2008年11月起，国家中心通过该网址还可使用统计软件“VigiMine”。VigiMine主要提供的统计数据包括IC值（一种关于药品与药品不良反应组合报告比例失衡的统计学方法）、分层统计、可能性筛选等。

自从2002年在香港召开的“第十届WHO药品监管机构国家会议”建议“本着切实关注公众健康和有能力评价相关病例信息的原则，向利益相关方开放WHO病例报告数据库”后，UMC根据以上原则，向所有查询者提供来自WHO项目成员国报告的病例信息。大量来自工业界、学术界、消费者组织的数据库查询需求直接提交给UMC。2009年年度报告期间，UMC共反馈了109项数据库查询信息，相关查询结果连同此前一致通过的“警告文件”同时提供给查询者。

4.4 电子媒体服务

UMC通过电子邮件地址列表“Vigimed”，使得电子邮件信息可发送到Vigimed列表中的所有成员。Vigimed主要用于快速发布药品安全警示信息和一些特殊案例的咨询与讨论。2009年年度报告期间，Vigimed列表中有来自107个国家的337个成员（包括UMC的员工），大约有230条信息通过Vigimed邮件列表进行共享。由此产生的议题，促进了Vigimed成员之间的直接交流。同时，为了避免目前交流平台的不便，UMC正在研究新的技术手段去支持Vigimed的沟通方式。

UMC继续常规地更新网站（www.who-umc.org）信息，包括关于WHO药物监测合作计划、乌普萨拉监测中心以及正在开展工作情况的参考信息。网站新增加了UMC药物警戒培训课程中部分讲座的录像资料。另外，UMC的产品和服务部门使用单独的网站（www.umcproducts.com），专门为商业产品客户提供服务。

5 计算机支持系统发展

UMC计算机支持系统的产品和开发小组一直致力于进一步提高所有病例报告数据库使用者的操作环境。包括从个例安全性病例报告接收过程、药品信息输入到数据库中，到提取数据至《WHO-DD》和数据库信息的输出，同时还在VigiSearch中增加统计软件模型（VigiMine）去改善信号发现方法。

在2008年底，为了操作者更好地使用数据库，VigiBase迁移到了一个新的数据库平台。同时，开发了与个例安全性病例报告上报软件（VigiFlow）类似的基于网络的在线报告软件“PaniFlow”和“CemFlow”。PaniFlow是与瑞士药品管理当局（Swissmedic）紧密合作开发的，主要用于收集大流行流感疫苗接种后的不良事件，Swissmedic已在新的流感接种项目中使用该软件。CemFlow是由WHO提供经费支持开发的，主要用于收集在南非国家开展的队列事件监测项目（CEM）的研究数据。

2009年6月下旬，VigiFlow发布了更新的4.1版，其最大的变化就是增加了用于搜索药品和术语的新工具。同时，疫苗专业领域的内容也增加到了VigiFlow 4.1中，将首先在新近获得预认证资格疫苗的上市后监测全球工作网中使用。计算机支持系统工作的其他进展还包括：2009年4月，开始试运行基于网络的VigiFlow在线培训教程；完善了WHO药品字典浏览器，增加了药品功效比较、数据输出和检索新药等功能。

6 WHO公众健康项目

从2009年3月开始，UMC聘请了专业的疫苗安全专家，主要负责新近获得预认证资格疫苗的上市后监测全球网络工作。来自WHO 6个区域的11个国家将在这个网络系统中使用VigiFlow来报告免疫接种后不良事件（AEFI）。因此，UMC对VigiFlow进行了更新，增加了满足疫苗报告需求的专用信息。今后，UMC病例报告数据库也将作为AEFI数据库为全球网络服务，为协助和提高分析数据库中AEFIs报告的质量，UMC已经启动了编写相关疫苗特殊信息的药品字典工作。同时，UMC也积极与WHO HIV/AIDS和疟疾控制项目在欠发达地区开展新药主动监测和通过药物警戒培训提高工作能力方面的合作。

7 对于我国药品不良反应监测工作的思考和启示

7.1 构建立体化信息共享和反馈途径

我国药品不良反应监测经过20年的发展，在药品不良反应信息反馈方面取得了一定成效，包括建立了预警国内药品不良反应监测安全性信息的《药品不良反应信息通报》、反映国外药品监管部门所关注药品安全性信息的《药物警戒快讯》以及通过国家食品药品监督管理局药品评价中心（暨国家药品不良反应监测中心）网站发布的国家、各省市不良反应监测工作信息等。但是，随着社会和公众对于生命健康和药品安全的日益关注，对于信息反馈工作也提出了更高的要求。UMC在这方面为我们提供了一定的参考和借鉴：既有反映专业能力的《药品不良反应信号》，又有展示全球药物警戒工作的《乌普萨拉报告》；既有面向国家中心的数据库检索统计服务，也有为外部咨询者提供的查询服务；既利用网站及时更新工作信息，也通过“Vigimed”讨论热点问题等。总之，信息共享是一项系统工程，因此需要认真思考和研究适合我国国情的针对不同受众、采取不同形式、利用不同渠道反映专业与管理方面的立体化信息反馈工作，充分调动各方力量，促进药品不良反应监测工作的深入开展。

7.2 完善计算机支持系统，为信息管理提供有效的技术手段

随着我国药品不良反应监测工作的开展，药品不良反应报告数量逐年增加。面对海量信息，完善的计算机支持系统，使得有效的数据管理成为可能。UMC一直致力于在计算机支持系统方面为用户提供更好的服务。我国尽管较早地实现了网络在线报告，但是在计算机支持系统方面还需要不断更新和完善，包括开发用于信号发现的数据挖掘软件、为用户提供更方便的查询和统计工具、优化数据库管理平台等。

7.3 借助全球网络平台，加强疫苗安全性监测

随着全球对疫苗安全性的不断关注，WHO正在以UMC Vigibase数据库为基础，通过增加疫苗特殊性内容，用以收集世界范围内疫苗接种后的不良事件。我国作为疫苗的生产和使用大国，借助全球网络平台，交流和共享疫苗安全性信息尤为重要。特别是在近期，甲型H1N1疫苗作为一种新型疫苗在全球范围内广泛使用，各国均缺乏对其安全性的全面认识，通过全球范围内交流和共享疫苗安全性信息，及时发现潜在安全性问题，对于保障公众用药安全具有重要意义。

7.4 探索建立适合我国药品不良反应监测的药品字典

药品字典是药品不良反应监测工作的关键信息支持系统，而目前我国尚未出台标准的国家药品字典，这为日常监测工作中药品信息的管理带来了困难。UMC在接收来自全球的个例安全性病例报告的同时，通过不断整理药品信息，建立了《WHO-DD》，并且不断完善药品安全相关内容，为监测工作提供服务。借鉴UMC工作模式，我国药品不良反应监测工作也可从日常监测的药品信息中不断积累，逐渐建立适合我国药品不良反应监测工作的药品字典。同时，UMC年度报告中也提及《WHO-DD》一直在开展中国传统药药品字典工作，也可以此为契机，通过合作，促进适合药品不良反应监测的中国药品字典的建立和完善。

7.5 更新完善我国《药品不良反应术语集》

《药品不良反应术语集》是药品不良反应监测工作的另外一个关键的信息支持系统。我国目前使用的是《WHO-ART》2000年的中文翻译版本。关于更新和完善适合我国监测工作需要的《药品不良反应术语集》工作也一直在研讨和开展中。目前，全球药物警戒领域主要使用《WHO-ART》和《Med-DRA》2个术语集。从本次UMC年度报告可知，随着《Med-DRA》在vigibase中的使用，《WHO-ART》的更新已经维持在一个很低的水平了。因此，在更新和完善我国药品不良反应术语集时，需统筹考虑，综合权衡《WHO-ART》和《MedDRA》2个术语集的优势与不足，选择适合我国药品不良反应监测工作发展的术语集。

[1]WHO Collaborating Center for International Drug Monitoring.Report from the WHO Collaborating Center for International Drug Monitoring，Activities July 2008～June 2009[C].2009：2～7.

[2]WHO Collaborating Center for International Drug Monitoring.Being a Member of the WHO Programme for International Drug Monitoring[C].2009：1～8.