基因多态性对抗抑郁药疗效差异的影响

张 虹，范婷婷（同济大学附属同济医院，上海市 200065）

抑郁症（Depression）是情感性精神障碍（Mood disorders）的主要类型，是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合征，其主要表现有情绪低落，语言减少，精神迟缓，常自责自罪，甚至企图自杀等。全世界范围内，现有3.4亿抑郁症患者；每年有1000万～2000万人有自杀企图，而有自杀行为者约70%患有抑郁症。抑郁症造成的经济损失相当巨大，给患者家庭也造成沉重的经济和精神负担。中国目前抑郁症患者已超过2600万，其中有10%～15%的人自杀。所以，抑郁症的有效治疗对社会、家庭及个人均意义重大。

抑郁症的主要病理改变表现在中枢神经系统，突出表现为中枢单胺类神经递质特别是去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）的功能减低。其次可以出现神经内分泌异常，如下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进和下丘脑-垂体-甲状腺轴功能不足。神经影像学测量可发现抑郁症患者脑颞叶皮层特别是海马部位下降，神经元的树突减少和神经元的坏死。抑郁症神经系统功能异常可以通过调节中枢神经递质功能的药物治疗且对大多数患者疗效不错。抗抑郁药除了传统的三环类、四环类及单胺氧化酶抑制剂外，新型抗抑郁药（如5-HT再摄取抑制剂、选择性NE再摄取抑制剂和选择性5-HT及NE再摄取抑制剂等）的不断上市，为抑郁症的治疗提供了更为广阔的前景，且疗效好，不良反应轻微[1]。但并非对所有患者都有效，在临床上通过药物治疗约有2/3的患者可取得不同疗效[2]，约1/3的患者对各种抗抑郁药反应不佳，甚至毫无作用。

近年来，人们对许多可能影响抗抑郁药疗效的基因多态性进行了大量研究。家系研究发现，抑郁症患者对抗抑郁药的疗效反应具有遗传异质性[3]。随着分子遗传学的迅速发展，关于抗抑郁药疗效差异的基因多态性的研究已取得了一定进展。现从抗抑郁药代谢酶、神经递质及受体基因三方面分别阐述影响抗抑郁药疗效的基因多态性。

1 细胞色素P450（CYP450）代谢酶系统

患者体内的血药浓度对药物的效应有重要作用，而CYP450酶的功能对血药浓度有着重要影响，因此CYP450酶也会影响药物疗效。CYP450同工酶大部分分布在肝细胞内质网，其家系中有30多个相关酶，许多抗抑郁药受1种或多种CYP450同工酶的代谢或受到其不同程度的抑制。CYP450酶活性高，药物清除快，血药浓度可能过低，疗效欠佳；CYP450酶功能降低，药物清除慢，容易蓄积，导致药物不良反应大，从而影响药物疗效。国外许多研究表明，CYP450酶与抗抑郁药（如三环类、四环类和选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs））的代谢有较直接的相关性。与其它药物代谢一样，CYP450酶也是基因表达的产物，其表达受遗传因素等影响。大量研究表明，CYP2D6、CYP2C19等酶活性的人群分布特征呈遗传多态性，其中部分个体因其酶的编码基因突变而表达为酶活性缺陷，表现为代谢相应底物的能力减弱或速率变慢。

1.1 CYP2D6

CYP2D6是最具多态性的酶系，也是被认识最清楚的一种，人类的CYP2D6基因存在于第22号染色体的长臂上。正常的CYP2D6基因含有9个外显子，总长4376 bp。研究发现，拥有野生型CYP2D6基因，表现为代谢快；若其9个外显子和若干个等位基因发生变异，形成突变型CYP2D6基因，可使CYP2D6酶活性降低或丧失，从而表现为慢代谢[4]。利用聚合酶链反应（PCR），限制性片段长度多态性（RFLP）等技术检测CYP2D6基因，结果发现不同种族之间CYP2D6基因存在差异，最终导致酶活性的不同。5%～10%的白种人为CYP2D6基因突变慢代谢者，亚洲人中属此类慢代谢的较少，约1%的中国人为此类慢代谢者[5]，印度人约为3%[6]，土耳其人约为3%[7]。有研究显示，白种人为CYP2D6基因突变慢代谢者用推荐剂量的三环类治疗时，可能发生不良反应[8]；相反具有多倍CYP2D6基因的超快速代谢者，需要较高剂量才能得到好的疗效。Chen等[9]在对161名志愿者包括74名抑郁症患者CYP2D6的A、B、D、E和T等位基因研究中发现，这些基因与CYP2D6酶活性缺陷有关，18名服用三环类和非三环类抗抑郁药时有不良反应者的基因型检测，准确预测了CYP2D6酶活性，44%的基因含有上述等位基因，这种基因变异发生频度是无不良反应患者和健康人的2倍。Ozdemir等[10]报道氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀等SSRIs是CYP2D6的抑制剂，由于CYP2D6基因多态性的影响，使不同的患者尽管具有相近的血药浓度，却常导致不同的疗效和不良反应。

1.2 CYP2C19

CYP2C19是参与多种药物代谢的另一种CYP450酶的亚型，CYP2C19参与三环类抗抑郁药及SSRIs的去甲基化代谢。CYP2C19酶活性在种族之间和人群间都存在差异。另外一些非遗传因素如年龄、性别、身体状况、疾病、肝肾功能异常、吸烟、其它药物的抑制或诱导等，也可影响该酶的活性。18%～23%的亚洲人无CYP2C19或活性很低，故这些人群即为慢代谢型（Poor metabolizer，Pm），而白种人和黑人仅3%～5%无CYP2C19或活性很低，故这些人群称为快代谢型（Extensive metabolizer，Em）。对不同人种的研究结果显示，CYP2C19慢代谢者在日本人群中的发生率约为25%，中国人群为13.6%，白种人为2%[11]。CYP2C19基因位于第10号染色体长臂上，具有9个外显子和5个内含子，近年来已发现CYP2C19存在多种基因多态性。Moray等鉴定了突变等位基因CYP2C19*2（CYP2C19*1为野生型等位基因），其外显子5的第681位处碱基发生变异（G→A），形成了一个异常剪接点，使转录在外显子5的初始端丢失了一个含有Sma1限制性内切酶位点的40个碱基对片段（634～682 bp），从而在翻译时丢失了215～227氨基酸，使从215位氨基酸开始的阅读框架发生移动，因此在215位氨基酸下游第20个氨基酸提前产生1个终止密码，使蛋白合成过早被终止，结果使合成的蛋白质缺失血红素结合区，丧失催化活性。另外还鉴定出CYP2C19*3等位基因，在外显子4的第636位发生了GSA突变（鸟嘌呤→腺嘌呤），引起氨基酸改变，产生了一个提前的终止密码。另外CYP2C19还有几种突变型是由于某一位点发生突变导致氨基酸发生取代而使CYP2C19活性低或丧失。CYP2C19*2和CYP2C19*3这2种突变可解释大于99%的东方人美芬妥因代谢缺陷。De Morais等研究发现CYP2C19的2个酶缺陷等位基因CYP2C19m1和CYP2C19m2，并且报道日本人慢代谢者中CYP2C19m1和CYP2C19m2的检出率分别为83%和17%。另外Sim等[12]研究发现抗抑郁药对拥有CYP2C19*17基因的抑郁症患者很可能没有什么疗效，原因是这些人群为超快代谢型（Ultrarapid drug metabolism）。

2 神经递质基因:5-羟色胺转运蛋白（5-HTT）

5-HTT通过调节5-HT能神经反应的强度和持久性来改变大脑5-HT能神经传递，5-HTT在5-HT神经递质传递中起着重要作用，同时5-HTT也是SSRIs的重要靶标。它是具有12个跨膜结构的蛋白质，调节血小板及神经元5-HT的清除。SSRIs与5-HTT结合，抑制其转运5-HT的活性，从而调节5-HT的活性。人类5-HTT由染色体17G12上的单基因编码，近期有研究报道在5-HTT编码序列的转录调控区域上游存在一功能多态性[13]，该多态性位于5-HTT基因转录初始位点的上游大约1 kb处，从by-1.212至by-1.255，由44个碱基对插入或缺失组成。Lesch等实验发现，当将该多态性基因植入人胎盘绒毛膜肿瘤细胞，5-HTT基因链接多态区域（5-HTTLPR）的长（LL）、短（SS）片段具有不同的转录效应，LL片段的转录活性比SS片段约高2倍。S/S基因型抑郁症患者5-HTTm-RNA的浓度比L/L基因型的患者低30%～40%。Smeraldi等首次报道L/L、L/S基因型的患者对伏氟沙明的疗效优于S/S基因型的患者。Rausch等的研究发现，经氟西汀治疗12周后，L/L基因型的抑郁症患者汉密尔顿抑郁量表（HAMD）减分率为48%，而S/S基因型患者减分率31%，差异具有统计学意义，而且L等位基因携带者起效较快。该研究还发现，带L等位基因（L/L、L/S基因型）的患者和S/S基因型的患者对安慰剂的反应也存有差异，在第1周安慰剂治疗期，前者减分率比后者大7%。目前认为，可能是由于带有L等位基因的患者对细胞外5-HT浓度改变引起的5-HTT活性变化有更强的反馈调节机制。L等位基因对启动结合因子更敏感，从而更好地调节细胞外5-HT，所以疗效较好。5-HTTLPR这一区域的基因型可能成为抑郁症患者实现个体化治疗的一个参考指标。

3 受体基因:5-HT受体基因

5-HT神经传递与调节情绪、睡眠、记忆、学习等有关，这些功能在抑郁症患者中均有不同程度改变。5-HT受体被假设在焦虑、抑郁和其他精神失常中起主要作用。这一受体调节5-HT神经元的激活，并在调节抗抑郁药的临床效应方面起重要作用。迄今，已发现5-HT受体家族有7个成员，即5-HT 1～7。其中5-HT1受体又有5-HT1A、1B、1D、1E、1F 5个亚型，5-HT2受体分为5-HT2A、2B、2C，5-HT5受体分为5-HT5A、5B。除5-HT2A、2B受体外，其它受体在中枢神经系统（CNS）都有分布，每个脑区又具有自己独特的5-HT受体亚型。5-HT受体中与抗抑郁药疗效密切相关的是5-HT1A、5-HT2A受体。5-HT1A受体由于其具有抗抑郁药治疗作用的重要位点而备受关注[14]。有研究显示SSRIs长期治疗使体内树突5-HT1A受体脱敏，导致5-HT释放增加。一项微透析研究己证实SSRIs和5-HT1A受体拮抗药结合应用，由于加速产生5-HT1A受体的亚敏感性，使突触间隙5-HT大量增加；基于这一假设的临床实验也显示SSRIs与5-HT1A受体拮抗药联合治疗可改善抑郁患者的疗效。5-HT1A受体基因由于与抗抑郁药效应和控制突触间5-HT释放有关，因而是抑郁症的重要侯选基因。5-HT1A基因的遗传改变可能与抑郁症相关的受体存在关联。5-HT1A受体基因位于15号染色体长臂11区（15G11），编码422氨基酸蛋白。己发现5-HT1A受体基因的一些低频单核苷酸多态性，其主要改变受体氨基酸组成，如22位的甘氨酸转变为丝氨酸、28位的异亮氨酸变为颉氨酸，但均未见与抑郁症及精神异常存在关联的报道。近期发现在5-HT1A受体基因的启动子区域有一C1019G多态性，而且发现氟伏沙明对C/C型抑郁患者的疗效比G/G型患者的疗效要好[15]。另外研究发现5-HT1A Gly272 Asp的多态性也与氟伏沙明的疗效有关[16]。

5-HT2A受体属于G蛋白偶联的受体族，主要分布在额叶皮质。5-HT2A受体的基因位于第13号染色体长臂14～21区（13g 14～21），由3个外显子、2个内显子组成，包括5种多态性，其中T102C、C516T为静态突变，C25A、C452A、A447C为结构突变，T102C多态性是其中最常见的多态性。近年来发现一种新的5-HT2A受体基因多态性，即G-1438A，Sato等研究发现抗抑郁药氟伏沙明对具有这个多态性基因G/G、G/A、A/A基因型的抑郁症患者无明显疗效[17]。

总之，基因功能水平是影响抗抑郁药疗效的重要因素，对药物反应不同的患者其相关基因本身的不同，可造成其疗效的差异，这将是今后研究的主要方向之一。

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