靶向给药在临床用药中的新进展

麻馨月

吉林农业科技学院生物工程学院,吉林 吉林 132000

引言 传统的临床用药一般是通过口服、静脉滴注和肌肉注

1 载体介导

载体介导是利用微粒具有被动靶向的性质以各种微粒为载体,给药与患者的方法。临床应用的有机药物在微粒化后提高了药物的生物利用度,同时改变了药物的均匀度、分散性和吸收率等。微粒给药系统根据使用的微粒不同可分为脂质微粒、微球、纳米粒、微囊、乳剂、细胞等。根据药物的作用部位不同,选择微粒的种类及大小。例如：用于肝脾靶向给药的微粒在0.1-3.0μm 之间;肺部靶向给药微粒稍大在 7-30μm;骨髓的给药微粒则小于 50μm。

基因载体给药作为专一性的靶向给药成为最新的研究课题。利用基因的转移技术将药物与基因或核酸重组后导入人体的病变细胞,从而修补基因缺陷,纠正表达异常。来达到治疗疾病的作用。纳米粒是基因载体最常见的一种,纳米粒不仅能包裹和保护核苷酸,防止核酸酶将药物降解;还能提高药物核苷酸的生物亲和性,提高靶向的作用率,提高基因治疗的疗效;还可以通过纳米粒控制核苷酸的释放速度,延长药物的作用时间,维持药物有效浓度,减少代谢产物,降低毒副作用等优点。

2 受体介导

受体介导是以细胞外表的受体为载体的靶向给药方式。利用去唾液酸糖蛋白 (ASGPR)可以识别 N 乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖的特性,将经过半乳糖修饰过的药物直接转入到患者的肝细胞中集中发挥药物的治疗作用。此法肝的靶向效果明显,通过将药物转化为半乳糖化,进入细胞后简化了与细胞内物质的偶联,有效提高了靶向的效率。

将半乳糖基化壳聚糖复合质粒制备成纳米微囊,在体外制备成SMMC7721细胞。将1毫克的纳米微囊注射到患者体内,半乳糖基化壳聚糖经体外的转染后,在体内有较强的肝靶向性,临床上常用作肝靶向治疗的载体[2,3]。多种肿瘤细胞的表面叶酸受体的数目及活性都较正常细胞高,使用叶酸做化疗药物的载体,大大提高了药物的靶向作用,使药物的毒副作用明显下降。表皮生长因子受体也是临床常用的介导物质,在治疗神经胶质细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、卵巢癌等癌症具有较好的作用。

3 抗体介导

抗体介导也是药物靶向载体中重要的一部分,它通过共价交联与药物载体或药物抗体结合而成。可以有效地避免药物对正常组织的毒性,有选择的作用于癌细胞发挥治疗作用。临床试验证实了抗体介导的实际作用,为继续研究和临床应用奠定了基础。

专家们将人源化的 mAb hp 67.6和肿瘤抗生素 calicheamicin 的衍生物制成治疗白血病的 CMA 676。CMA676在与 CD 33抗原结合后,迅速发生内在化,当进入细胞后,calicheamicin 衍生物发生水解,与 DNA 双螺旋结合,促使DNA 双链发生断裂,从而导致细胞死亡;EGFR mAb 可阻滞细胞配体结合,从而抑制细胞生长,降低细胞存活率,促使细胞死亡并阻滞血管形成,从而达到抗癌的目的。抗体介导的使用明显提高药物的疗效,同时降低了毒副作用。

4 化学传递系统

化学传递系统将治疗药物透过患者的生理屏障直接输送到靶部位,之后通过生物转化将药物释放的药物输送模式。含OH、NH2、COOH 等结构的药物通过化学传递系统和二氢吡啶载体共价连接,治疗药物与二氢吡啶形成二氢吡啶―二氢吡啶盐定向脑内药物输送系统。临床试验对化学传递系统的脑靶向性及药物的疗效进行了检验,结果显示通过化学传递系统给药,载体稳定,脑靶向性良好,转释能力较强,药物的起效时间明显增长。

靶向给药的试验和研究已经取得了显著的成果,但在临床应用方面还存在着许多理论和实质性的问题。例如,如何提高靶组织内药物的利用率;如何改善体内代谢的动力;如何进一步减轻药物的毒副作用;如何制定载体优劣的评价项目及标准等都是靶向给药面临的实际问题[4];同时也给靶向给药的研究提供了一个巨大的发展空间。随着医疗技术的发展,靶向给药的不断研究,新载体、新给药途径的开发,将逐步解决上述问题。靶向给药的价值将从理论上升到临床,将发挥其巨大的现实价值。本文综述了目前靶向给药的最新进展,给今后的研究提供真实的参考材料;提出了一些实际问题,为靶向给药的研究提供了建议性的指导。

[1]姚美村,姜晓飞,陆亚松,乔延江.生理药动学模型及其在中药研究中的应用.世界科学技术 -中医药现代化,2007年第 3期.

[2]张阳德,刘美洲,刘东京,等.纳米粒介导的脑靶向给药研究进展.中国现代医学杂志,2008,18(10)：1394-1399.

[3]王永,陆兵,朱厚础.纳米粒作为脑靶向给药系统的研究进展.解放军药学学报,2008,22(3)：202-205.

[4]张三奇,连佳芳.靶向给药 -药剂学研究的热点 [J].第四军医大学学报,2005,26(22)：2017-2020.