血管性痴呆引起体内相关指标变化的研究概况＊

赵燕燕，刘新霞，陈春生，白 洁

（1.河北大学医学实验中心，河北 保定 071000；2.河北大学化学与环境科学学院，河北 保定 071000；3.河北大学基础医学院，河北 保定 071000）

血管性痴呆（vascular dementiame，VD）是由于各种脑血管病变导致脑组织神经元损害而引起的以认知障碍为特征的综合症，是老年痴呆的主要类型之一。在研究中发现，VD患者不仅在临床上有许多异常的表现，其体内亦发生了许多生化和组织学的变化，本文就VD患者机体内发生的这些变化作一综述。

1 抗过氧化物酶活性变化

抗过氧化酶是机体内防止氧自由基损伤的重要保护系统，其主要包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和过氧化氢酶（CAT）等。VD患者由于脑血管病变而致脑组织缺血再灌注后可引起脑组织内大量自由基的产生，过量的自由基可将神经细胞膜上的不饱和脂肪酸氧化成过氧化物，使神经细胞膜结构受损，影响神经细胞的功能；此外，生成的过氧化物可致脑组织内蛋白质合成紊乱和障碍，影响学习记忆功能。

研究发现［1、2］，用双侧颈总动脉结扎再灌注法建立的VD大鼠模型与假手术组比较，体内的SOD和GSH-Px活性显著降低，MDA含量升高，而药物治疗组通过提升SOD和GSH-Px活性，减少MDA的产生可以改善大鼠的学习记忆能力，防治VD的发生和发展。

2 脑内神经递质含量变化

学习记忆功能障碍是VD的主要临床表现。中枢胆碱能通路是学习记忆的主要通路，乙酰胆碱（Ach）是参与学习记忆功能的重要神经递质，通过与乙酰胆碱受体结合发挥生物学效应，其合成和分解主要与乙酰胆碱转移酶（ChAT）和乙酰胆碱酯酶（AchE）活性有关。研究表明［3］，VD所致学习记忆障碍的发生机制可能与中枢胆碱能神经系统功能异常和中枢内神经递质含量降低有密切关系，与假手术组相比较，VD模型组大鼠脑组织内的乙酰胆碱酯酶（AchE）、乙酰胆碱转移酶（ChAT）的活性降低。此外，Papandreou MA等［5］在野生蓝莓多酚提取物对大鼠认知能力影响中发现，野生蓝莓多酚提取物组大鼠脑组织中AchE的活性较模型组显著降低，而认知能力则得到显著提高。

研究表明，单胺类神经递质去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、肾上腺素（E）及五羟色胺（5-HT）等，它们与中枢胆碱能系统之间处于相互影响、相互制约的平衡状态。VD引起的脑组织缺血缺氧可以影响脑内神经递质的产生和释放，使脑组织内神经递质的含量降低，从而影响机体的学习记忆能力。李清等［4］对益气活血方实验研究发现，与对照组相比较，VD模型组大鼠脑组织内的 NE、E、DA和5-HT的含量显著降低，而药物通过提高VD模型组大鼠脑组织中的 NE、E、DA和5-HT的含量可以改善血管性痴呆模型大鼠的学习记忆能力。

3 神经细胞内信号传导系统及海马区组织形态学变化

研究发现，海马区内的［Ca2+］i，钙调蛋白（CaM）和钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMPK）信号传导系统与学习记忆有密切的关系。［Ca2+］i作为细胞内第二信使，可与钙调蛋白结合成［Ca2+］i-CaM复合物，当神经细胞受刺激时，［Ca2+］i-CaM复合物与CaMPK结合，通过改变CaMPK分子构型从而使Ca2+信号的信息被激活，故 CaM和 CaMPKⅡ的作用被认为是记忆形成和存储的分子机制之一。

实验研究发现［5、6］，与对照组相比较，VD 模型大鼠海马神经细胞内静息态游离Ca2+浓度显著增高，而CaM，CaMPKⅡmRNA表达水平则降低，用药治疗组通过降低VD模型大鼠海马区神经细胞内静息态游离 Ca2+浓度，提高 CaM、CaMPKⅡmRNA表达水平，可以防治VD的发生和发展。

一氧化氮（NO）是一种新型的生物信息传递体，由一氧化氮合酶（NOS）催化 L-精氨酸所产生［7］，在体内参与调节神经系统、呼吸消化系统及心血管系统功能和介导免疫应答等诸多生理过程，是体内重要的信使分子和神经递质［8］，具有调节脑血流、参与突触可塑性、神经元兴奋毒性及炎症性损害等多种作用，与学习、记忆功能密切相关。国内外实验研究发现，与假手术组相比较，VD模型组大鼠脑组织内的NO水平和 NOS活性增加，学习记忆能力降低，治疗用药组通过降低脑组织内NO水平和NOS活性可以改善大鼠的学习记忆障碍状况。

大脑海马区域是高等动物学习记忆中枢，也是脑缺血时易损伤部位，海马区神经元结构的完整和生理功能的正常对学习记忆功能有重要影响。对VD患者脑内海马区域组织学研究发现，海马区域神经元体积变小，数量减少，海马区域面积萎缩，海马区域CA1和CA2区域大椎体细胞数量明显减少。

罗永坚等对VD模型大鼠海马区域凋亡神经元研究中发现，光镜下观察TUNEL染色阳性的凋亡神经元细胞核呈棕黄色，神经元体积缩小，呈三角形或扇形，尼氏小体消失，核固缩深染，核内染色质浓聚，染色质浓集于核周，呈新月形、环形、长条形、块状小体甚至形成核碎片。而阴性神经元的胞核则不显示黄色，神经元形态正常。正常对照组和假手术组大鼠海马CA1区组织中只有零星的凋亡神经元，而VD模型组大鼠海马区域内可见大量的凋亡神经元，呈大量成簇出现。

此外，对VD模型组大鼠海马区域神经元病理学检查显示，海马区神经元体积变小，神经元之间间隙变大，细胞形态不规则，呈暗细胞状态；胞核不规则或固缩，核基质致密，核内异染色质增多，核基质及胞质基质致密状，隐约可见粗面内质网和游离核糖体；神经元内水肿，部分凸起空化，神经丝和线粒体消失。

4 血清中雌激素含量变化

流行病学调查显示，绝经后女性患痴呆几率大于与其同龄的男性，而大量的观察报告和临床随机实验证实，绝经后妇女使用雌激素替代疗法，可以减缓痴呆病情的发展和降低痴呆的危害。雌激素通过阻止血管内 β-淀粉样蛋白的沉积，保护血管内皮细胞和血管壁的完整性，激活血小板和肥大细胞并引起特异性炎症反应，以拮抗 β-淀粉样蛋白的毒性作用，从而防治痴呆的发生和发展。

黄启辉等研究脑还丹胶囊对VD的治疗作用中发现，患脑血管痴呆的老年人服用脑还丹胶囊治疗后，与治疗前相比较，其血清中雌二醇（E2），睾酮（T）含量升高，E2/T比值降低，简易精神状态检查和日常生活自理能力评分增加，血管性痴呆症状得到改善。此外，王建平等通过运用结扎大鼠双侧颈总动脉的方法建立VD模型，给药组大鼠腹腔注射17β-雌二醇治疗后，与模型相比较，给药组大鼠的学习记忆能力显著提高，VD所导致的学习记忆障碍状况得到显著的改善。

5 甲状腺激素含量的变化

甲状腺激素对中枢神经系统的发生、发展和正常功能的维持有重要的作用，并且与智能关系密切。VD是由于各种脑血管病变而致的以学习记忆障碍表现为主的临床综合症。近年来研究发现，脑组织缺血发生后伴有下丘脑－垂体－甲状腺轴功能的异常变化。推测其发生的可能机制为VD患者多数有多次多发性腔隙性脑梗死及脑梗死史，且绝大多数病灶侵及基底节区，多次脑卒中后引起下丘脑 －垂体－甲状腺轴功能紊乱，使甲状腺激素的合成及外周代谢发生障碍，致糖、蛋白质及核酸代谢障碍；由于甲状腺激素水平明显降低，使脑细胞代谢低下，久之可出现退行性变，导致中枢神经系统功能障碍及痴呆的发生和发展。

赵斌等对患有VD的病人观察发现，与脑梗死组患者相比较，VD患者组血清中三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平明显降低，而游离的甲状腺素（FT4）和促甲状腺激素（TSH）水平变化不明显。此外，高义等在对老年VD和甲状腺轴功能关系的研究结果表明，VD患者和正常健康人群组及不伴有痴呆的脑血管病患者组相比较，VD组患者血清中 T3、T4、FT3水平明显降低，而 FT4、TSH、反 T3（rT3）水平变化则不明显。

总之，VD患者体内过氧化物酶活性明显降低，脑内重要的神经递质（如 Ach、NE、DA等）含量下降，脑内重要的第二信使含量显著升高，海马组织学结构遭到破坏，血清及脑组织中一些激素水平异常。VD的发病是一个复杂的过程，涉及机体内多个系统的变化，机体内更多指标变化还需要我们在未来的研究去探索和发现。

［1］李子清，喻凯，赵焕英，等.四物汤对血管性痴呆大鼠的认知功能及脑组织中 AchE、SOD、GSH-Px活性的影响［J］.中药药理与临床，2007，23（3）：4-6.

［2］邹节明，李运曼，王征，等.脑脉泰胶囊对血管性痴呆大鼠学习记忆能力及脑脂质过氧化的影响［J］.中草药，2006，37（2）：238-241.

［3］赵瑛，李丹，祖莹，等.芎麻滴丸对血管性痴呆大鼠胆碱能神经递质代谢的影响［J］.中药新药与临床药理，2008，19（5）：358-360.

［4］李清，魏民，张凯，等.益气活血方治疗血管性痴呆的实验研究［J］.中药药理与临床，2006，22（3）：131-133.

［5］黎红，何明大，黄旖旎.脑心通胶囊对血管性痴呆模型大鼠海马神经细胞静息态［Ca2+］i的影响［J］.中药药理与临床，2006，22（4）：133-135.

［6］吕佩源，尹 昱，王伟斌，等.石杉碱甲对血管性痴呆小鼠海马神经细胞［Ca］i及钙调蛋白、蛋白激酶Ⅱ信使核糖核酸表达的影响［J］.中国新药与临床，2004，23（2）：73-76.

［7］Stuehr DJ.Enzymes of the L-arginine to nitric oxide pathway［J］.J Nutr，2004，134（10 Supply）：2748-2751.

［8］刘栋，赵佩霞.衰老与一氧化氮［J］.国外医学老年医学分册，1999，20（5）：222-225.