益气活血法治疗缺血性脑卒中研究进展＊

汤晶晶 韩 辉 鲍远程 胡翠平 王守运

益气活血法治疗缺血性脑卒中研究进展＊

汤晶晶 韩 辉△鲍远程 胡翠平 王守运

缺血性脑卒中 益气活血法 疗效 机制

安徽中医学院第一附属医院(合肥230031)

＊安徽省高等院校省级自然科学重点项目(No.KJ2010A207)

△通信作者

脑卒中是一种常见疾病，根据发病原因不同分为缺血性与出血性，是发病率、死亡率、致残率和复发率很高的神经系统疾病，在我国以缺血性卒中为主。缺血性脑卒中的主要病机在于气虚血瘀，气虚为本，血瘀为标，因气虚而致血瘀，进而使经脉瘀塞不通，血不达于脑部和肢体，形成缺血性脑卒中。临床应用益气活血法用于治疗缺血性脑卒中取得显著效果，在作用机制研究方面也取得可喜成就。现将本法近年来研究概述如下。

1 疗效的研究

1.1 实验疗效研究

1.1.1 对神经功能的影响 缺血性脑卒中患者在神经功能方面有不同程度的缺损。郭建队等[1]在实验中发现，醒脑通络片(黄芪、川芎、桃仁、红花、鸡血藤、地龙、水蛭、女贞子、决明子、冰片等)中、大剂量组神经功能缺失评分明显优于模型组。

1.1.2 对脑梗死范围的影响 缺血性脑卒中患者均有范围大小不等的梗死灶。韩辉等[2]研究显示人参川芎嗪注射液可使梗死范围明显减小，改善优于对照组。郭建队等[1]发现脑络通组(丹参、川芎、黄芪等)治疗后梗死灶体积小于模型组。许幸仪等[3]观察到，治疗组用复方中药制剂通络Ⅳ号(黄芪、杜仲、桑寄生、丹参、当归、水蛭)灌胃治疗脑梗死后，梗死灶体积为 (134.40±48.27)mm3，对照组用生理盐水灌胃治疗后为 (192.11 ±19.33)mm3，两组之间存在显著差异(P ＜0.01)。

1.1.3 对脑组织超微结构的影响 缺血性脑卒中患者脑组织超微结构有不同程度的破坏。李宝栋等[4]在实验中发现，缺血后大鼠皮质神经元突触结构遭破坏，经芪参还五胶囊(在补阳还五汤基础上加用冰片、人参、虫类药等)干预可以保护缺血灶周围神经元突触结构的基本完整性，为脑功能重建提供超微结构基础。高剑峰等[5]研究显示脑脉通(大黄、人参、川芎、葛根组成)治疗3d以后，脑细胞的超微结构病理变化明显减轻，胞质中可见脂褐素，线粒体仅有轻度水肿，嵴绝大部分消失，膜部分消失，粗面内质网正常，其余细胞器正常，12d时观察细胞质、胞核、细胞器基本正常。

1.2 临床疗效研究

1.2.1 中西医结合治疗研究 诸多文献显示对于缺血性脑卒中患者，应用中西医结合治疗较单纯西医治疗疗效显著。喻凤江等[6]将200例缺血性脑卒中患者随机分为治疗组和对照组，治疗组采用常规西药加服自拟益气活血通栓汤(黄芪、当归、法半夏、丹参、水蛭、地龙、石菖蒲、甘草)，对照组采用常规西药治疗。结果 治疗组总有效率为95%，对照组总有效率为73%，益气活血通栓汤治疗缺血性脑卒中有良好的疗效。张登峰[7]将50例缺血性脑卒中患者随机分为治疗组和对照组，对照组采用西医治疗，治疗组加服益气活血中药(黄芪、当归尾、赤芍、葛根、地龙、胆南星、川芎、红花、桃仁、水蛭、野菊花、夏枯草)，结果治疗组疗效优于对照组。

1.2.2 益气活血法中药为主治疗研究 研究显示对于缺血性脑卒中患者，应用益气活血法治疗较单纯西医治疗或单纯活血中药治疗效果显著。彭国英[8]采用自拟清栓方(黄芪、鸡血藤、葛根、当归、丹参、川芎、水蛭、全蝎)为主治疗缺血性脑卒中165例，并与西药为主治疗的对照组比较。结果 治疗组总有效率为94.55%，对照组总有效率为81.25%，治疗组疗效明显优于对照组(P＜0.01)。肖枫等[9]将86例缺血性脑卒中患者随机分为治疗组与对照组，治疗组服用步长脑心通胶囊(黄芪、丹参、桃仁、红花、乳香、地龙、全蝎等16味)，对照组服用脑得生胶囊(三七、川芎、红花、葛根、山楂)28d，结果治疗组与对照组总有效率分别为94.6%、86.7%，治疗组优于对照组。

2 作用机制的研究

2.1 对细胞凋亡的影响 Bcl－2和Bax是一对重要的凋亡调控基因，前者抑制细胞凋亡，后者促进细胞凋亡。李净等[10]研究显示脑络欣通(黄芪、川芎、三七等组成)具有抗脑缺血半暗带神经细胞凋亡的作用，并有通过抑制N－甲基－D－天冬氨酸受体(NMDAR)蛋白表达，减轻兴奋性氨酸的细胞毒性，挽救半暗带的机制。

2.2 对胶质原纤维酸性蛋白表达的影响 中枢神经系统的胶质细胞主要有星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞等。胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)是星形胶质细胞的特异性标志蛋白，广泛的生理生化损伤和严重的病理生理损害均可刺激成熟星形胶质细胞合成GFAP。大鼠大脑中动脉闭塞2h后再灌注1h，缺血敏感的视前区、纹状体、额顶皮质等处即可见GFAP表达，再灌流6～48h，缺血周边区Ⅰ～Ⅱ、Ⅳ层皮质GFAP阳性细胞数量增多，呈GFAP强阳性，突起变粗;但缺血中心区的Ⅲ～Ⅴ层皮质反应性星形胶质细胞数量较少，并常在损伤神经元周围聚集;48h后在缺血中心区GFAP染色减弱，但在周边区增强。胡建鹏等[11]发现，益气活血方(脑络欣通)可抑制GFAP的表达，并促进碱性成纤维细胞生长因子和胶质源性神经营养因子蛋白的表达，调节不同细胞间相互作用，改善脑缺血再灌注损伤。

2.3 对血液流变学的影响 缺血性脑卒中患者血小板活化，引起血栓素A2与前列环素比例失衡，抑制纤溶，增加血液黏度，促进血凝，加速血栓形成。脑心通胶囊(由黄芪、水蛭、地龙、全蝎、当归、川芎、丹参、赤勺、乳香、桃仁、红花、桂枝、牛膝等组成)中红花、乳香具有抑制血小板聚集，降低血液黏滞度的作用;全蝎、地龙、水蛭等含有大量血栓溶解因子，抑制血栓形成，溶解血栓。朱伟等[12]观察显示，脑心通胶囊能明显降低全血高切、低切黏度、血浆黏度、血小板聚集率等指标。韩辉等[13]研究显示人参川芎嗪组全血低切黏度、全血高切黏度、红细胞聚集指数、血浆黏度较模型组显著下降(P ＜0.05或0.01)。

2.4 对炎症反应的影响 在脑缺血时，白细胞介素－1(IL－1)和肿瘤坏死因子(TNF)过度表达，介导缺血早期中枢神经系统的炎症反应，参与缺血性损伤。韩辉等[14]发现人参川芎嗪注射液通过降低内皮素－1(ET－1)含量，缓解血管痉挛，增加脑局部血流量和降低缺血梗死后炎性细胞因子TNF－α、IL－1β含量，减轻炎性细胞损伤而达到对局灶脑梗死的保护作用，且其作用强于川芎嗪注射液。高剑峰等[15]在实验中观察到，补阳还五汤可通过抑制TNF－α、血管细胞黏附分子－1(VCAM－1)、细胞间黏附分子－1(ICAM－1)等表达而减轻缺血性脑损伤。

2.5 对氧自由基的影响 脑组织和血清中超氧化物歧化酶(SOD)活性高低可以间接反映机体清除自由基的能力，而丙二醛(MDA)的高低则可以反映组织内过氧化程度，间接地反映出细胞损伤的程度[16]。韩辉等[17]研究显示脑缺血梗死模型大鼠血清SOD显著下降，MDA明显升高，这种脂质过氧化物在体内的堆积，是造成大鼠缺血损伤的主要因素之一。而人参川芎嗪注射液能够阻止SOD活性的下降，使清除体内自由基的能力相对明显提高，MDA水平的降低。王键等[18]发现，在脑缺血再灌注时，一方面有过量的自由基产生，另一方面自由基防御体系受损，二者互为因果，引起缺血性神经元的损害。而益气活血法(黄芪、三七、川芎、蜈蚣等组成)能降低病理性升高的一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶(NOS)，提高脑组织SOD的活性，降低MDA含量，减少脑缺血再灌注后神经元凋亡的发生，并在缺血2h再灌注48h及72h，能有效降低脑匀浆NO含量和NOS活性。

2.6 对纤溶系统的影响 组织型纤溶酶原激活剂 (t－PA)和纤溶酶原激活物抑制剂－1(PAI－1)是纤溶系统的两个重要组成部分，是能够比较确切地反映纤溶系统纤溶活力的指标。韩辉等[19]研究显示脑梗死模型大鼠t－PA含量及活性显著降低，而PAI－1含量显著升高。推测其原因可能是脑缺血梗死时血管内皮细胞受伤，t－PA分泌减少;受伤的血管内皮细胞产生的PAI－1分泌增加，使t－PA灭活，活性下降。而人参川芎嗪注射液可提高t－PA含量及活性，降低PAI－1含量，提示其可能通过改善血凝状态，修复血管内皮细胞，平衡纤溶系统而改善脑组织结构。

2.7 对热休克蛋白的影响 热休克蛋白(HSP)中的HSP70是缺血性脑损伤保护蛋白。缺血、缺氧应激可诱导神经细胞HSP70的合成，HSP70可促进新生多肽的正确折叠，维持解聚蛋白恰当构型，通过上调bcl－2对抗神经细胞凋亡和坏死，发挥细胞保护作用[20]。高剑峰等[5]发现，脑脉通可上调脑缺血再灌注老龄大鼠脑组织HSP70的表达，从而拮抗脑缺血再灌注损伤。

2.8 对细胞内Ca2+的影响 胞内Ca2+超载破坏了线粒体的结构和功能，过多的Ca2+浓集在线粒体内，一方面损伤氧化磷酸化，造成ATP合成不足，另一方面可通过激活线粒体膜上的NO合成酶产生NO而抑制呼吸，同时引起线粒体释放细胞色素C和一些促细胞凋亡因子，从而激活凋亡蛋白酶家族引起细胞凋亡。刘旺华等[21]研究显示，大鼠脑缺血再灌注后，海马神经细胞内Ca2+浓度显著升高，线粒体跨膜电位明显下降，表明缺血再灌注导致线粒体膜渗透转换孔道(PTP)的大量开放。三七总皂苷治疗后海马神经细胞内Ca2+浓度明显降低，线粒体跨膜电位的下降明显受到抑制，提示三七总皂苷可能通过抑制脑缺血及再灌注损伤时神经细胞内Ca2+超载，抑制线粒体膜通透性升高和PTP开放，从而抑制线粒体跨膜电位下降，维持线粒体的正常生理功能。这可能是三七总皂苷抗脑缺血损伤、保护神经细胞的重要机制之一。

3 研究前景

益气活血法在临床上治疗缺血性脑卒中取得了明显疗效。同时动物实验研究也表明，益气活血中药并不是通过单一途径发挥疗效，而是通过多层次、多途径、多靶点综合作用于多个病理环节，从整体上改善和保护脑缺血损伤的。中医的最大特点是辨证施治，缺血性脑卒中中医辨证常分痰热腑实、风痰上扰、风痰瘀血、痹阻脉络、阴虚动风及气虚血瘀等不同证型，用益气活血法治疗气虚血瘀证对缺血性中风不同病期治疗均有效。目前有关缺血后脑损伤分子机制已经有了较多研究，自由基、各种蛋白、纤溶酶、炎症细胞因子、胞内Ca2+超载等，但观察指标和疗效评价尚缺乏系统性和全面性。应有计划进行研究，避免低水平重复和不必要的浪费，为益气活血法治疗缺血性脑卒中的科学性提供可靠的依据。益气活血法在缺血性脑卒中的治疗中具有独特的优势，其中中西医结合疗法临床多见。然而，如何将中西医疗法从理法方药上真正结合，是需要长期研究的课题。如何提高中医药防治脑卒中的临床疗效和防患于未然水平的提高，还需要做不懈的努力，相信随着相关研究的不断深入，将会展现出更加广阔的前景。

[1]郭建队，杨秀清.醒脑通络片对气虚血瘀型脑缺血再灌注大鼠作用的实验研究[J].陕西中医学院学报，2007，30(1):46－48.

[2]韩辉，吴丽敏，解清，等.人参川芎嗪注射液对大鼠局灶性脑缺血损伤的保护作用[J].中国中医急症，2009，18(4):581－582.

[3]许幸仪，王春雷.通络Ⅳ号中药复方对脑缺血模型大鼠脑梗死灶体积的影响[J].陕西中医，2008，29(2):237－238.

[4]李宝栋，王志勇，闫瑞萍，等.芪参还五胶囊对大鼠缺血脑组织超微结构的影响[J].国际中医中药杂志，2006，28(6):346－349.

[5]高剑峰，周友龙，李建生，等.脑脉通对老龄大鼠脑缺血再灌注核转录因子NF－κB和一氧化氮合酶的影响 [J].北京中医药大学学报，2007，30(3):181 －184.

[6]喻凤江，郭盛杰.益气活血通栓汤治疗缺血性中风100例临床观察[J].中医药导报，2007，13(2):25 －27.

[7]张登峰.益气活血法治疗缺血性中风25例[J].中医研究，2009，22(1):35－36.

[8]彭国英.清栓方加减治疗缺血性中风165例 [J].陕西中医，2008，29(2):167 －168.

[9]肖枫，吴凤佳，何艳，等.步长脑心通胶囊治疗缺血性脑卒中的疗效观察[J].辽宁中医药大学学报，2009，11(5):101.

[10]李净，李小亮，胡建鹏.脑络欣通对脑缺血再灌注大鼠神经细胞凋亡率NMDAR蛋白表达的影响 [J].安徽中医学院学报，2008，27(3):29－31.

[11]胡建鹏，王键，程红，等.脑络欣通及其拆方对脑缺血再灌注大鼠脑组织GFAP、bFGF和GDNF蛋白表达的影响 [J].中国中医急症，2008，17(3):349 －351.

[12]朱伟，赵合庆.脑心通胶囊治疗脑梗死及对血液流变学和血脂的影响[J].中国血液流变学杂志，2007，17(4):552－553.

[13]韩辉，吴丽敏，杨文明，等.参芎嗪注射液对大鼠脑缺血损伤血液流变学、脑含水量的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2010，8(1):71－73.

[14]韩辉，吴丽敏，涂晋文，等.人参川芎嗪注射液对局灶性大鼠脑梗死ET－1、TNF－α、IL－1β含量的影响 [J].安徽医药，2005，9(1):17－18.

[15]高剑峰，王晓辉，刘轲，等.补阳还五汤对老龄大鼠脑缺血再灌注脑组织TNF－α、ICAM－1和VCAM－1表达变化的影响[J].北京中医药大学学报:中医临床版，2008，15(4):1－4.

[16]Shimon A， Tstsushi K.Expression of anti－apoptotic and neuroproreceive effects of edaravone following transient focal ischemia in rats[J].Eur J Pharmaco，2005， 516(2):125 － 130.

[17]韩辉，吴丽敏，汪瀚，等.人参川芎嗪注射液对局灶性脑缺血大鼠血清SOD活性、MDA含量及脑组织氨基酸含量的影响[J].成都中医药大学学报，2009，32(1):76 －78.

[18]王键，郜峦，胡建鹏.3种中医治法对脑缺血再灌注损伤大鼠自由基和神经元凋亡的动态比较研究 [J].中国实验方剂学杂志，2005，11(5):49 －51.

[19]韩辉，吴丽敏，汪美霞，等.人参川芎嗪注射液对局灶性脑缺血大鼠血浆t－PA含量及活性、PAI－1含量、脑组织形态学的影响[J].安徽中医学院学报，2008，27(6):37－39.

[20]金惠铭，卢建，尹莲花.细胞病理生理学[M].郑州:郑州大学出版社，2002:129.

[21]刘旺华，李花，周小青，等.三七总皂苷对大鼠脑缺血再灌注海马细胞Ca2+及线粒体膜电位的影响[J].中华中医药学刊，2009，27(1):99－101.

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