中医药防治动脉粥样硬化机制之研究进展

胡高文 张荣珍 徐高文 何维夏李 伟 张 康 高慧慧 王志龙

中医药防治动脉粥样硬化机制之研究进展

胡高文 张荣珍 徐高文 何维夏李 伟 张 康 高慧慧 王志龙

动脉粥样硬化 中医药 防治 综述

安徽省芜湖市中医医院(芜湖341000)

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是严重危害人类健康的常见病，其在心脑血管疾病、周围血管疾病的发病机制中起着重要作用，是心脑血管疾病的病理基础。防治AS是防治心脑血管病的根本措施。近年来，随着人们生活水平的提高，膳食结构的改变以及人口老龄化等原因，AS发病率呈现上升趋势。中医学与现代医学都对其病因、发病机制及病理变化做了深入细致的研究和总结，尤其是中医学具有独特的诊治方法，取得了显著的临床效果，显示出中医药在这方面独特的优势。因此，中医药抗AS越来越受到医学界的重视，笔者现就近年来中医药在这一领域的实验研究及进展进行综述。

1 调节脂质代谢，降低血脂水平

血脂代谢异常是AS发病的重要因素，其中低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL－C)及其相应的载脂蛋白 (Apo)是致AS的危险因素，与AS的发病率呈正相关。而高密度脂蛋白(HDL)与AS的发病率呈负相关，有利于AS的防治。中药可通过减少外源性脂质的吸收，抑制内源性胆固醇的合成，促进脂质的转运和清除，加速其排泄等多种途径调节血脂。

聂松柳等[1]报道，党参总皂苷可明显缩小主动脉内膜脂质斑块面积，降低血清总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、LDL－C、载脂蛋白B(ApoB)的浓度，提高血清一氧化氮(NO)水平、载脂蛋白A(ApoA)浓度，以此调节血脂。冯磊等[2]发现，茶叶多糖能降低高脂模型大鼠TC，升高HDL－C，降低LDL－C，提高LCAT活力，说明茶叶多糖对于AS能起到一定的预防作用。刘占涛等[3]研究表明，海洋贝类综合提取物可使升高的血清TC、TG、LDLC水平降低，减少氧化低密度脂蛋白的形成，尤以TG降低最为明显，同时升高血清HDL－C。谭华炳等[4]报道，在饲养大鼠3周、6周后，分别检测血脂、C反应蛋白(CRP)，结果显示高脂血症模型一旦建立，CRP即大幅度上升，上升幅度与血脂升高程度密切相关。随着饲养时间的延长，CRP上升幅度加大，绞股蓝和辛伐他汀同样具有一定的预防高脂饲料饲养导致的血脂和CRP升高的作用。在调节TG、HDL－C、LDL－C方面绞股蓝的作用优于辛伐他汀，在调节TC方面辛伐他汀优于绞股蓝，证明辛伐他汀是通过单一靶点调节血脂代谢，绞股蓝是多种成分、多个靶点的协同作用调节血脂代谢。张诗军等[5]研究发现，复方丹参滴丸可明显降低患者的TC、TG、LDL，升高HDL、ApoA，有助于TC、TG的代谢转化。张庆斌等[6]研究也证实，患者应用姜黄素治疗6周后能使TC、TG、LDL－C和超敏CRP降低，而且能轻度升高HDL－C，具有调脂和抗炎的作用。唐雪梅等[7]实验结果也表明，加味泽泻饮能够明显降低高脂血症大鼠血清TC、TG、LDL－C的含量，升高HDL－C的含量，减轻高脂血症模型大鼠主动脉粥样硬化程度和肝脏的脂肪变性，表明脾运失健、浊邪阻滞是高脂血症的病理关键，也是AS、脂肪肝形成的重要机理。

2 调节前列环素(PGI2)/血栓素A2(TXA2)平衡，降低血液黏度，抑制血栓形成

AS与凝血和纤溶的异常密切相关。血小板黏附、聚集和释放生物活性物质，在AS发病中占重要地位，而PGI2/TXA2的平衡变化是影响血小板功能，导致血液黏度改变的主要因素。同时，某些中药可以提高新纤溶酶活性，促进纤维蛋白溶解，降低血液黏度，从而抑制AS的发生。

现代研究表明，活血化瘀类药物能抑制血小板聚集、黏附、调节PGI2/TXA2平衡。黄芪通脉汤有使AS动物血浆6－酮－前列腺素1α(6－keto－PGF1α)升高和TXA2降低的趋势，从而调节PGI2/TXA2平衡[8]。复方丹参滴丸可明显降低高脂血症大鼠血小板黏附率和血栓指数，提示其具有预防和治疗AS的功能[9]。胡发明和吴文元等[10－11]研究显示，川芎嗪具有降低血黏度、调节TXA2/PGI2平衡、抗血小板聚集及解聚、减少红细胞压积、降低纤维蛋白原和血脂水平等作用。周宜轩等[12]研究发现，蓝黄胶囊(主要含绞股蓝、片姜黄、山楂、郁金等)通过调整脂质代谢，改善血液流变性，减少TXA2的生成，增加血管壁PGI2生成，调节TXA2与PGI2平衡，从而起到延缓和防治AS的作用。曲绍春等[13]观察人参Rb组皂苷对大鼠实验性心肌缺血再灌注损伤的保护作用，结果显示，与再灌模型组比较，人参Rb组皂苷可使大鼠心肌梗死范围缩小，血清天门冬氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶同功酶活性及丙二醛(MDA)含量降低，超氧化物歧化酶 (SOD)及谷胱甘肽过氧化物酶活性升高，血浆TXA2水平下降，PGI2水平及PGI2/TXA2比值增高，1、3、5min的血小板聚集率及最大血小板聚集率降低。提示人参Rb组皂苷对大鼠实验性心肌缺血再灌注损伤具有明显保护作用，可能与其增强抗氧化酶活性，减少自由基对心肌的氧化损伤，纠正PGI2/TXA2失衡以及抑制血小板聚集活性等机制有关。刘发益等[14]对补阳还五汤进行研究表明，其具有升高AS家兔6－keto－PGF1α，而6－keto－PGF1α是PGI2代谢的稳定产物，提示补阳还五汤的抗AS与抗血栓形成的作用有关。

3 保护血管内皮细胞(EC)免受损伤

血管EC功能受损是导致AS形成的始动环节，保护EC功能是防治AS的手段之一。NO是内皮细胞分泌的一种最重要的血管舒张因子，可防止血管发生粥样硬化形成血栓。而内皮素(ET)是具有强烈、持久缩血管与升压作用的多肽类，是NO的反向调节物。目前认为NO和ET之间的平衡是体循环和局部血液灌注的主要决定因素。AS发生时循环血中NO的基础释放和活性减低，而ET浓度则明显增高，这种NO与ET之间平衡的破坏，是动脉内皮受损的显著特征，并参与AS进程。

张旭静等[15]报道，脑安萃取液(川芎、当归、红花、人参等)可以上调低切应力下EC的eNOS表达，促进NO的合成.甄艳军等[16]研究表明，木贼能明显降低高脂血症大鼠血脂，保护EC，调节促炎细胞因子的分泌，从始动环节干预AS的级联反应，具有抗AS作用。芪丹通脉片(黄芪30g，丹参30g，当归15g，红花30g，桂枝10g)可使血液循环EC数量明显减少，并可改善损伤的血管结构[17]。脑心通(黄芪、水蛭、地龙、全蝎、当归、川芎、丹参、赤芍、红花、桂枝、牛膝等)可降低AS兔腹主动脉氧化－低密度脂蛋白受体mRNA的表达水平，从而起到保护EC功能，防止或减缓AS发生发展[18]。软脉煎(地黄、黄芪等组成)有补肾益气作用，对氧化－LDL诱导的体外培养的血管EC损伤有保护作用，与对照药舒降之(辛伐他汀)相比，二者皆能提高细胞生存率，而软脉煎组细胞生存率高于舒降之组，提示该方对氧化－LDL诱导的血管EC损伤的保护作用优于舒降之[19]。王强等[20]观察通脉胶囊(当归、川芎、丹参、黄芪、党参等)对ASEC损伤的保护作用，发现通脉胶囊可以通过抗氧化、抗血栓、调节血管功能及抗黏附作用达到对EC的保护，从而抑制AS斑块的形成。黄献平等[21]研究也发现，养心通脉片(人参、丹参、枳实、泽泻、桂枝组成)能显著抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移所导致的血管内膜增生，保护和修复EC功能，稳定斑块，防止脱落。

4 抑制脂质过氧化损伤

脂质过氧化是EC损伤的主要危险因素，尤其是氧化－LDL。超氧化物阴离子及其氧化产物脂质过氧化物能通过多种渠道损伤内皮细胞，促进AS的发生发展。而自由基清除剂则能阻止脂蛋白发生氧化修饰，防止膜脂质过氧化，抑制AS发生并改变病理损伤的进展。反应氧化损伤的指标主要是MDA，反应抗氧化损伤的指标主要是SOD，故对MDA和SOD的影响可反应药物抗氧化能力。

四逆汤能提高血浆SOD活性，降低MDA含量，减轻家兔实验性AS时血管EC的氧化损伤，进而提高血清的NO水平，降低血浆ET浓度，以调节NO/ET的平衡，改善血管舒缩功能[22]。用银杏叶制剂灌胃高脂喂饲wistar大白鼠，测试发现血中MDA含量明显减少而血中SOD活力增强(P＜0.05)，提示银杏叶有改善EC的氧化损伤作用[23]。王强等[20]复制实验性家兔AS模型，测定SOD活性和MDA含量，发现通脉胶囊可使MDA降低，而血清SOD升高，进而保护动脉EC功能密切相关。方微等[24]实验表明，何首乌总苷治疗组总抗氧化能力比模型对照组明显增加(P＜0.01)，而MDA的生成明显减少，提示何首乌总苷能显著提高机体的抗氧化能力。杨五彪等[25]发现，黄芪多糖能明显降低血清脂质过氧化物，提高SOD活性，增强抗氧化能力，及保护血管EC的功能。丁奇峰等[26]实验结果表明姜黄素可降低血清MDA含量，升高SOD活性，说明其具有良好的抗氧化作用。而降低血栓素B2、升高PGF－β的水平，又显示出了其抗凝、防止血栓形成，遏制发生的功效。此外，姜黄素还能清除过氧化过程中氧自由基，抑制血管平滑肌细胞的增殖、抑制巨嗜细胞总mRNA的合成的作用。

5 抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增生

VSMC的增生、内膜下迁移和吞噬脂质形成泡沫细胞是AS发生的主要环节。其中，血小板源性生长因子(PDGF)发挥着重要作用。在PDGF刺激下，增生的平滑肌细胞可从血管中层向内膜下迁移，促进LDL和TC透入细胞内，引起细胞内脂质堆积，促进胶原、弹力纤维和蛋白多糖合成，抑制肌凝蛋白合成，最终导致细胞损伤或坏死，共同构成动脉内粥样斑块。PDGF主要是内皮细胞sis基因的表达产物，但单核细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞亦有sis基因，都可产生和分泌PDGF样的生长因子。中药可通过调节SMC的细胞周期，抑制VSMC的增殖，并促进增殖的平滑肌细胞凋亡。

蜈蚣通过抑制SMC对c－myc基因的表达，调节细胞周期，降低细胞S期比率，直接影响DNA的复制，从而阻止了SMC的增殖[27]。甄彦君等[28]从分子水平探讨玉米苞叶防治AS的作用机制，结果发现玉米苞叶对AS家兔VSMC的增殖与凋亡有明显的调节作用，同时显著减轻AS斑块面积，减轻动脉管腔的狭窄程度，对于防止AS的进一步发展具有重要作用。陈冰等[29]则认为沥水调脂胶囊可能通过调节钙离子、蛋白激酶C两种信号传递分子起抗氧化作用，进而抑制内皮细胞凋亡及平滑肌细胞增殖，达到阻止AS发生的作用。徐凤芹等[30]报道，芎芍胶囊含药血清对SMC增殖有明显抑制作用，并呈剂量依赖性，大剂量时可诱导SMC凋亡。通脉益智胶囊(丹参、赤芍、女贞子、漏芦等)给予AS兔后，利用光镜及透射电镜观察到大脑中动脉血管内皮细胞结构较为完整，血管平滑肌未见明显增厚，与模型组比较，该方有明显保护血管EC，抑制血管平滑肌细胞增殖等作用[31]。马渝等[32]实验发现，大黄素对主动脉粥样斑块面积有影响，对SMC增殖也有一定的抑制作用。彭哲等[33]采用颈动脉粥样硬化狭窄模型，发现解毒活血益气方(半枝莲、野丹参、黄芪)药物血清在不同时相均能显著抑制VSMC的增殖，显著降低MDA的含量，增加总SOD活力，并呈现出良好的时效性，推测其可能通过抑制VSMC增殖，对抗脂质过氧化损伤等机制，能干预PCI术后再狭窄。

综上所述，中医药从不同角度对防治AS作用的机制研究已取得了可喜成就，临床和实验证明其具有调节脂质代谢、改善血液流变性、保护EC、抑制脂质过氧化、抑制血管平滑肌细胞增生等作用，在药理学和临床上显示了其广阔的研究背景。但大多数研究缺乏大样本、前瞻性观察，缺乏系统性、敏感性、特异性的研究，缺乏与生活质量相关的指标。因此，我们今后应以中医理论为指导，采用先进科学的方法，充分运用现代医学研究成果，深入开展多学科、多领域多层次、多途径协作研究。

[1]聂松柳，徐先祥，夏伦祝，等.党参总皂苷对实验性高脂血症大鼠血脂和NO含量的影响[J]，安徽中医学院学报，2002，21(4):40.

[2]冯磊，张春飞.茶叶多糖对实验性高脂血症大鼠脂质代谢的影响[J]. 浙江中医杂志，2003，48(5):220 － 221.

[3]刘占涛，刘赛，王守兰，等.海洋贝类综合提取物对实验性动脉粥样硬化的治疗作用[J].中国动脉硬化杂志，2005，13(3):305－308.

[4]谭华炳，鲁四德，钟晓东.绞股蓝对高脂饲料饲养致兔高脂血症C反应蛋白升高的干预研究 [J].实用诊断与治疗杂志，2006，20(11):796－800.

[5]张诗军，陈泽雄，林佑武，等.复方丹参滴丸治疗痰瘀型高脂血症的临床研究[J].中国中药杂志，2007，32(5):442.

[6]张庆斌，刘伏元.姜黄素对冠心病患者血脂和高敏C－反应蛋白的影响[J].中成药，2007，29(2):167.

[7]唐雪梅，蒋凤荣，方泰惠，等.加味泽泻饮对实验性高脂血症大鼠血脂及脂蛋白的调节作用[J].中药药理与临床，2006，22(3－4):145.

[8]孙敬昌，闫滨，赵启韬，等.黄芪通脉汤抗动脉粥样硬化实验研究[J]. 山东中医药大学学报，2001，25(4):302.

[9]李洁，林杰，李征，等.复方丹参滴丸对实验性高脂血症大鼠血液流变学影响的研究[J].中医药学刊，2002，20(4):496.

[10]胡发明，胡红丁.川芎嗪的实验研究及临床应用[J].中医研究，2004，17(3):57 － 60.

[11]吴文元.川芎嗪治疗周围动脉粥样硬化闭塞症疗效观察 [J].实用中医药杂志，2002，18(8):5 －6.

[12]周宜轩，周磊，吴元杰，等.蓝黄胶囊对动脉粥样硬化家兔调节TXA2与 PGI2平衡的研究[J].中国中医急症，2005，14(4):347.

[13]曲绍春，睢诚，于晓风，等.人参Rb组皂苷对大鼠实验性心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J].吉林大学学报，2007，33(5):849－852.

[14]刘发益，文志斌，商改萍，等.补阳还五汤抗家兔动脉粥样硬化形成的实验研究[J].湖南医科大学学报，2000，25(1):33－35.

[15]张旭静，王素春，范柳，等.当归、川芎、红花、人参萃取液对离体培养牛面管内皮细胞一氧化氮合酶的影响 [J].解剖学杂志，2004，27(1):36.

[16]甄艳军，安杰，周晓红，等.木贼对动脉粥样硬化早期大鼠血清IL－1、IL－8及TNF－α的的影响[J].中国老年学杂志，2003，23(8):538－539.

[17]董波，于永慧，刘忠志，等.脑心通对动脉硬化兔血管内皮功能的防治作用探讨[J].中西医结合心脑血管病杂志，2005，3(4):328－329.

[18]顾耘.软脉煎对氧化低密度脂蛋白造成血管内皮细胞损伤的影响[J].中医药学刊，2005，23(1):107 －108.

[19]文川，徐浩，黄启福，等.活血中药对ApoE基因缺陷小鼠血脂及动脉粥样硬化斑块炎症反应的影响 [J].中国中西医结合杂志，2005，25(4):345 －349.

[20]王强，黄国钧.通脉胶囊抗动脉粥样硬化内皮细胞损伤的实验研究[J].中药药理与临床，2004，20(1):26 －27.

[21]黄献平，袁肇凯，杨涛，等.养心通脉片对兔动脉粥样硬化斑块的影响[J].湖南中医药大学学报，2007，17(6):27

[22]黄河清，吴伟康，罗汉川.四逆汤与维生素E抗血管内皮功能氧化伤及防治家兔实验性动脉粥样硬化的比较研究 [J].中国病理生理杂志，2001，17(2):156.

[23]郑勇英，杨隽，潘喜华，等.银杏叶抗衰老和调节血脂的实验研究[J]. 上海预防医学杂志，2002，12(2):71.

[24]方微，张慧信，王绿娅，等.何首乌总苷对ApoE－/－小鼠动脉粥样硬化病变形成的影响[J].中国中药杂志，2005，30(19):1242－1245.

[25]杨五彪，陈群力，马灵筠，等.黄芪多糖对兔动脉粥样硬化血管内皮细胞功能的影响[J].陕西医学杂志，2005，34(8):914－918.

[26]丁奇峰，陈志强，黄怀鹏，等.姜黄素对大鼠动脉粥样硬化内皮细胞损伤的影响[J].中药药理与临床，2005，21(5)10－11.

[27]王亚利，司秋菊，王鑫国，等.蜈蚣对动脉粥样硬化家兔血管平滑肌细胞周期及c－myc基因表达的影响 [J].中药药理与临床，2001，17(6):29.

[28]甄彦君，朱方，候健明，等.玉米苞叶对动脉粥样硬化家兔平滑肌细胞增殖及凋亡的影响[J].中国中医基础医学杂志，2003，9(3):191－193.

[29]陈冰，宋剑南，牛晓红，等.健脾祛痰化瘀方对氧化型低密度脂蛋白诱导血管细胞信号分子钙离子和蛋白激酶C表达的影响 [J].中国动脉硬化杂志，2004，7(2):20－11.

[30]徐凤芹，徐浩，刘剑刚，等.芎芍胶囊对兔实验性动脉粥样硬化血管重构的影响[J].中国中西医结合杂志，2004，24(4):332－333.[31]魏立强，王宗仁，王琳，等.芪丹通脉片对大鼠血管内皮细胞损伤的保护作用[J].第四军医大学学报，2005，26(4):321－324.

[32]马渝，史若飞，文玉明，等.虎杖抗动脉粥样硬化作用的实验研究[J]. 中国中医急症，2005，14(6):564 －566.

[33]彭哲，王硕仁，李秋梅，等.解毒活血益气方药物血清对兔血管平滑肌细胞增殖及脂质过氧化的影响[J].中国医药学报，2004，19(6):341－343.

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