临床药师参与粒细胞缺乏症诊治成功经验分析

刘丛海

(四川省达州市中心医院，四川 达州 635000)

甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进症(简称甲亢)而导致粒细胞缺乏症，临床上虽少见，但其病情较凶险，因此，治疗方案的优化选择至关重要。临床药师参与临床诊治可以在治疗方案的优化选择上起到举足轻重的作用。笔者就参与治疗1例患者的全过程和具体方案详细介绍如下。

1 病例资料

患者，女，17岁，2009年6月25日入院。患者于入院前8个多月出现不明原因的怕热、多汗、多食、消瘦，伴心悸、急躁，在我院诊断为甲亢，给予甲巯咪唑10 mg，3次/d。症状缓解后，患者自行停药。今年3月，上述症状复发，查甲状腺功能示游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)11.48 pmol/L，游离甲状腺素(FT4)62.4 pmol/L，促甲状腺素(TSH)小于0.0012 mIU/L;血常规及肝功能正常。继续让患者服用甲巯咪唑10 mg，3次/d，盐酸普萘洛尔片10 mg，3次/d。患者于3 d前出现发热，体温38～40℃;腹泻水样便，每日5～10次;伴咳嗽、咳痰、咽部充血、心悸、乏力、大量出汗、恶心呕吐。入院体格检查示体温 39.9℃，呼吸30次/min，血压 142/80 mm Hg，体型消瘦，精神萎靡，轻度突眼，咽部充血，扁桃体无肿大，甲状腺Ⅱ度肿大，质中，双肺呼吸音增粗，左肺部闻及少量湿性罗音，心率102次/min，律齐，双手震颤。患者最近无感染、化疗、放射性接触，也无其他血液系统疾病史。入院查血常规示白细胞计数(WBC)1.12×109/L，中性粒细胞计数(NEU)0.02×109/L，血小板计数(PLT)25.3×109/L;肝功能检查示丙氨酸氨基转移酶(ALT)43.5 U/L，天门冬酸氨基转移酶(AST)51 U/L。入院诊断为“甲亢，粒细胞缺乏症，肺部感染”。

2 治疗方法与结果

2.1 治疗方法

甲巯咪唑致粒细胞缺乏症的危险阶段是较大剂量治疗的最初1～3个月[1]。David等[2]认为，中性粒细胞计数小于 1.0×109/L 时，应停用抗甲状腺药物。该例患者甲亢复发后，服用甲巯咪唑3个多月，出现粒细胞缺乏，故考虑甲巯咪唑引起粒细胞缺乏可能性大。临床医师与临床药师共同对患者病情做初步分析后，制定出初步治疗方案。患者肺部感染较严重而当时没有病原学依据，根据粒细胞缺乏症诊治指南，应首先选用广谱抗生素进行治疗。患者粒细胞缺乏较严重，依据相关文献报道的经验，应首先给予粒细胞集落刺激因子，如果效果不佳可联合其他升白细胞药物。另外还针对患者症状制定了临时方案。患者入院后停用甲巯咪唑，给予盐酸普萘洛尔片(心得安)10 mg控制心率，3次/d;蒙脱石散1.0 g治腹泻，3次/d;复方甘草合剂10 mL止咳对症治疗，3次/d;维生素B420 mg，3次 /d;粒细胞集落刺激因子(泉升)300 μg皮下注射，1次/d;头孢吡肟2.0 g，每8 h给药1次;奈替米星 10 U，1次/d。经过5 d治疗，患者发烧未缓解，仍然持续高热，最高40.8℃。停用头孢吡肟，换用拉氧头孢1.0 g，每8 h给药1次，治疗2 d，患者仍然发烧，体温38.2～40.3℃。期间于6月30日查血常规示 WBC 0.64×109/L，NEU 0.01×109/L，血红蛋白(HGB)107 g/L。骨髓穿刺提示为粒细胞缺乏症。大便培养未见真菌生长;血培养和骨髓培养均无细菌生长;胸片显示左肺中下部有模糊斑点影;胸部CT显示左肺下叶背段后胸膜下有片团影及少许条状影，考虑炎变可能。

7月2日进行病例讨论，根据患者病史及各项检查，临床专家诊断为“粒细胞缺乏症，甲亢，肺部感染”。诊断已明确，但治疗效果不理想。针对患者仍持续高烧，应调整治疗方案，临床专家征求临床药师意见。通过查阅相关文献，分析患者病情后，临床药师提出在没有找到确切致病菌前，停用拉氧头孢和奈替米星，换用万古霉素和丁胺卡那0.4 g;继续用粒细胞集落刺激因子(泉升)300 μg皮下注射，1次/d;静脉滴注丙种球蛋白，每日200～300 mg/kg，连续2～3 d，必要时加用抗真菌药，继续找致病菌。并给出治疗理由:1)中性粒细胞计数小于0.1×109/L时，极易发生严重感染及败血症[3]。患者血常规 6月 26日示 WBC 1.9×109/L，NEU为 0;6月28日示 WBC 1.33×109/L，NEU 0.02×109/L，HGB 94.08 g/L;7月1 日示 WBC 0.64×109/L，NEU 0.01×109/L，HGB 107 g/L。而且患者持续高烧伴咳嗽、咳痰等症状，结合胸片及胸部CT，确诊患者已有严重肺部感染。2)本地区近年院内感染常见细菌及感染部位统计显示，感染细菌以大肠埃希菌、鲍氏不动杆菌、金黄色葡萄球菌、阴沟肠杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌、嗜麦芽寡养单胞菌、肺炎克雷伯菌肺炎亚种、铜绿假单胞菌、溶血葡萄球菌等为主，主要感染部位有下呼吸道、上呼吸道、皮肤及软组织、手术部位、胃肠道、泌尿道、血液。3)粒细胞缺乏症患者常见感染致病菌中，革兰阴性(G－)菌为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属，革兰阳性(G+)菌为金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肠球菌[4]。4)初始治疗3～5 d后仍持续发热患者，病情进展而未应用糖肽类时，应考虑加用糖肽类。如果发热持续5～7 d，而预计近期粒细胞减低不会改善，应加用抗真菌药[4]。5)积极支持治疗[5]，静脉输注免疫球蛋白，成分输血及营养支持，危及生命和其他治疗无效的、无严重肺部病变的重度粒细胞缺乏症患者可考虑输单采白细胞。甲亢是一种免疫性疾病，可能导致中性粒细胞减少，同时又是强消耗性疾病，患者食欲欠佳，并伴有腹泻、出大汗，机体免疫力下降，应静脉注射免疫球蛋白，以升高中性粒细胞计数、提高机体免疫力及减轻感染并发症。6)原方案治疗无效，可能与患者院外长期使用第3代头孢抗菌药物，进院又使用头孢吡肟而产生β－内酰胺酶有关。万古霉素和丁胺卡那联用则可以覆盖可能致病菌，经综合分析，临床药师给出上述新治疗方案。

2.2 治疗结果

临床专家采纳了临床药师的建议，实施新的治疗方案。经过4 d治疗，患者体温恢复正常，咳嗽、咽部充血、腹泻症状好转。7月6日复查血常规，WBC 4.61 ×109/L，NEU 2.79 ×109/L，HGB 104 g/L。对于中性粒细胞计数小于0.1×109/L且临床情况不稳定的高危患者，退热3～5 d仍需继续原抗生素治疗[4]。因患者体温刚恢复正常，故临床专家与临床药师达成一致意见，该方案继续1周左右，同时监测真菌感染。

7月10日复查血常规示 WBC 29.28×109/L，NEU 25.00×109/L，中性粒细胞比例 85.4%，HGB 103 g/L，PLT 1500.1 ×109/L，考虑患者一方面造血功能已恢复，另一方面重组粒细胞刺激因子继续作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化，从而使中性粒细胞急剧上升。根据重组粒细胞刺激因子说明书，中性粒细胞数回升至5000/mm3以上时，应酌情减量或停止给药。结合患者病情，临床药师与临床专家决定将其剂量减半，同时观察病情转归情况。

7月 12日复查血常规，WBC 4.23×109/L，NEU 2.65×109/L，红细胞(RBC)5.55×1012/L，PLT 99×109/L;7月 14日血常规示WBC 4.27 ×109/L，NEU 2.52 ×109/L，RBC 3.55 ×1012/L，PLT 103 ×109/L，HGB 106 g/L，肝功能示 ALT 53.19 U/L，AST 40.67 U/L。连续监测血常规均显示患者白细胞及其分类计数正常，体温复常，腹泻好转，无呕吐，心率控制在80～90次/min。因未行抗甲亢治疗，故仍有轻微出汗症状。患者病情稳定，于7月15日转入核医学科行131I治疗。

3 讨论

为避免甲亢患者使用甲巯咪唑后发生粒细胞缺乏症，临床药师应对患者进行出院用药指导，嘱其规律服药，剂量不宜过大，也不能因症状缓解而自行停药，否则可能因再次用药诱发粒细胞缺乏症。粒细胞缺乏症多发生在服用甲巯咪唑治疗的最初1～3月，也可发生在整个病程中，因此应定期检查血常规，尤其在服药的前3个月。如有白细胞减少，应看专科医生。

粒细胞缺乏症易导致严重感染，处理正确与否直接关系到患者安危。抗菌药物使用的合适时间取决于患者的粒细胞缺乏程度和对抗感染治疗的反应。过早停药易导致严重后果，如致死性感染。若菌药物使用时间太长，应使用抗真菌药，以抑制广谱抗生素应用诱发的真菌过度生长。临床医师主要是在诊断上下功夫，而对药物的选择应由临床药师根据患者病情提供可靠的用药选择及用药疗程。

临床药师还应为临床提供具有升白细胞药物的相关信息。如粒细胞集落刺激因子可以直接刺激中性粒细胞祖细胞分化、增殖，促进成熟中性粒细胞自骨髓释放，生长加速，增加外周血粒细胞功能，从而有效控制感染，进一步减少病死率，且体温、粒细胞恢复时间均优于一般升白细胞药。一般应用粒细胞集落刺激因子3 d后白细胞开始回升，7 d后恢复正常。白细胞上升幅度和剂量有一定关系，一般升白细胞药所需时间为2～3周。其他还有利血生、鲨肝醇、维生素B4，但效果不及粒细胞集落刺激因子。

[1]林阳阳.他巴唑致粒细胞缺乏症25例分析[J].海峡药学，2008，20(11):177－179.

[2]David S，Cooper MD.Antithyroid drugs[J].New England Journal of Medicine，2005，352(2):915 －917.

[3]褚 倩，于世英.NCCN发热与中性粒细胞减少症临床指引(2005.1版)[J].循证医学，2006，6(2):113 －125.

[4]刘代红.亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热治疗指南解读[J].中国实用内科杂志，2007，27(20):1573－1575.

[5]王吉耀.内科学[M].北京:人民卫生出版社，2005:738－739.