阿德福韦酯对YMDD变异的失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察

张国梅 吴桂兰 王玉琴

(山东省临朐县朐山医院 山东 临朐 262600)

失代偿期乙型肝炎肝硬化为晚期肝病,拉米夫定治疗能有效改善患者的肝功能及预后[1],但随着用药时间延长,YMDD变异率增加,乙型肝炎病毒(HBV)耐药可致病情反弹。阿德福韦酯能有效地抑制HBV DNA复制,而且对拉米夫定耐药变异株也有明显抑制作用。我们采用阿德福韦酯治疗YMDD变异的失代偿期乙型肝炎肝硬化取得了较好的近期疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2006年2月至2008年2月所收治的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者40例,男24例,女16例,年龄42～65岁。诊断符合2000年中华医学会西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准,血清DNA值均>1.0×105copies/mL,所有患者ALT>1倍正常上限值,TBIL>17.1umol/L,白蛋白/球蛋白<1。使用拉米夫定治疗(12～30)个月,平均21个月。病情反弹指经拉米夫定治疗后患者病情好转,表现为血清HBV DNA值<1.0×103copies/mL,肝功能指标较治疗前明显恢复,腹水、肝性脑病等并发症减少或消失,在此以后患者继续服药却出现HBV DNA复阳(1.0×105copies/mL),肝炎活动,肝功能失代偿并达到上述入选条件。采用荧光定量PCR法对入选患者血清进行HBV DNA检测,同时对YMDD变异的M位点的变异进行检测,证实发生YMDD变异。患者分为阿德福韦酯组20例,拉米夫定组20例,2组年龄、性别、病情及血清HBV DNA水平均无显著性差异,具有可比性。

1.2 治疗方法

所有患者在治疗过程中均根据病情给予护肝、利尿剂、人血白蛋白、新鲜血浆对症、支持和防治各种并发症等治疗。阿德福韦酯组:在拉米夫定100mg/d和阿德福韦酯10mg/d,每日1次,口服。联合治疗3个月后单用阿德福韦酯10mg/d,疗程12个月以上;拉米夫定组:继续服用拉米夫定100mg/d共12个月以上。

1.3 观察指标与疗效评定标准

观察患者治疗前后的临床症状、肝功能、肾功能、药物不良反应以及3、6、12个血清NBV DNA水平。

1.4 统计学处理

2 结果

阿德福韦酯组患者在治疗6、12个月时,随治疗时间的延长肝炎指标逐渐改善,ALT、AST逐渐复常;HBV DNA定量逐渐下降,与拉米夫定组同期治疗比较差异显著。拉米夫定组4例患者一度出现腹水、肝功能反复。阿德福韦酯组患者在治疗6、12个月时,随着治疗时间的延长,患者血清ALT复常率,HBV DNA阴转率逐渐升高,与拉米夫定组同期治疗比较差异显著。不良反应,治疗期间所有患者未发现与使用阿德福韦酯、拉米夫定相关肾损害及其他严重不良反应事件,患者耐受性良好。

3 讨论

失代偿期乙型肝炎肝硬化已属肝病晚期,并发症多,病死率高,5年生存率仅14%[2],此期患者已错失抗病毒治疗的最佳时机,但许多研究证实,此时抗病毒虽不能完全逆转肝病的病理改变,但通过抑制病毒复制,仍能阻止病情的进一步发展,改善肝脏生化指标,减少并发症的发生,提高患者生存质量。但是在使用拉米夫定抗病毒期间,可以发生YMDD变异,HBD耐药突变可致病情反弹,极少数患者还会出现病情恶化,特别是肝脏储备功能下降的患者甚至出现肝功能衰竭。本文对40例拉米夫定治疗过程中出现YMDD变异的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者采用2种核苷酸类药物治疗,12个月结果显示:阿德福韦酯组肝功能ALT、AST、HBV DNA的改善显著优于拉米夫定组。拉米夫定组ALT、AST、HBV DNA改善不明显,个别病例出现反复。拉米夫定对耐药病毒株的敏感性下降,但仍然维持对野生株的敏感性。阿德福韦酯对拉米夫定耐药的变异株有显著的抑制作用,并且阿德福韦酯的疗效呈时间依赖性,治疗时间越长,效果越好;另外阿德福韦酯与拉米夫定耐药基因位点无交叉,其在前两年内的耐药突变的发生率低,无严重不良反应。故对肝硬化,特别是失代偿期肝硬化患者发生拉米夫定耐药后,建议使用阿德福韦酯治疗。

[1]中华医学会.慢性乙型肝炎防治指南[J].实用肝脏病杂志,2006,9:8～18.

[2]陈翠英,刘晓平,戴二黑,等.拉米夫定治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床观察[J].实用肝脏病杂志,2005,8:25.