心脑血管疾病与肾素血管紧张素醛固酮系统

刘晓明 苏兰娣

(扬州环境资源职业技术学院医学系 江苏扬州 225127)

神经、内分泌系统长期过度增强是心、脑血管疾病进行性恶化的一个重要原因。调整交感神经系统和RAAS是治疗的关键。随着对心、脑血管疾病的病理生理改变及发生机制研究的逐步深化,降低了心脑血管疾病的发病率及死亡率、提高了远期疗效。RAAS广泛存在于多种组织,是一类重要的生物活性物质,在生理情况下对血压调控、水盐代谢起重要作用;在病理情况下,组织中肾素-血管紧张素系统(RAS)增加与高血压、动脉粥样硬化、心肌肥厚、血管中层硬化、细胞凋亡、心衰、脑血管病和脑水肿等密切相关。

1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)

醛固酮(Ald)是一种重要的盐皮质激素,是RAAS中的一个重要成分,在人体心脑血管系统的调节中具有重要作用。其分泌过程受RAAS以及血K+和Na+浓度的影响,以RAAS影响最明显。RAAS的激活不但使外周血管阻力增加,而且还可激活肾上腺血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体,它可刺激肾上腺皮质球状带分泌Ald,此外,心脏、脑、血管壁也能合成和分泌Ald［2］。目前已知除肾脏外,Ald的受体尚分布于心、脑、结肠、唾液腺、汗腺、血管壁［2］。研究证实,RAS可存在于血管内皮及平滑肌、心肌、肺、肾、脑和性腺等组织中［3～4］。

(1)心血管组织内的RAAS:研究发现:给予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)后,血压降低与局部组织肾素、血管紧张素Ⅱ的抑制相关性更好。目前认为:ACEI的降压作用主要依靠心血管组织AngⅡ的抑制。尽管循环中AngⅡ水平呈反应性增高,而ACEI的降压作用仍可发挥［5］。对鼠心肌梗死模型的研究发现:左室梗死区外围心肌中醛固酮合成酶mRNA、醛固酮和AngⅡ水平增高,已有研究证实:醛固酮可刺激心肌胶原合成［6］,但其机制仍不清楚。(2)中枢神经系统内的RAAS用重组DNA技术、mRNA细胞自由翻译技术及定量放射自显影术证实了RAAS在脑内的存在,而尤以丘脑下部、脑干及与控制水盐平衡有关的边缘系统含量最高［7］。AT-Ⅱ敏感区主要在前脑终板、第三脑室视隐窝周围的视旁结构,从第三脑室前腹侧区(AV3V)延伸到穹隆下器官(SFO),其次是极后区,它与孤束核关系较为密切［8］。研究表明,血源性AT-Ⅱ结合位点在室周器官,特别是SFO;而脑内AT-Ⅱ则主要作用于血管终极器官。免疫组化研究证实脑中的AT-Ⅱ主要产生于合成血管紧张素原的神经元,其神经末梢分布于正中隆起的外层,而细胞体则在室旁核和室上核［9］。

2 RAS与高血压

肾素在血压调节中的作用是肯定的。将人的肾素基因直接转染给小鼠肝细胞,可导致一过性高血压伴随血浆AngⅡ升高。这种高血压可被人肾素特异抑制剂或AngⅡ受体拮抗剂对抗［10］。近年高血压基因研究正在深入进行,RAS各相关基因与高血压之间的联系存在动物种属、人种和研究方法之间的差异。研究发现白人的AngⅡ、Ⅰ型受体的等位基因C与高血压病有联系［11］;而对亲缘同质的日本人的分析中,则未发现这种联系［12］。将AGT的脱敏寡脱氧核苷酸转染到SHR的门静脉,导致一过性血浆AGT和血压下降［13］。在正常血压鼠同样有其作用。这说明AGT在血压调节中起着决定作用。

3 RAS与心肌肥厚

近年来心脏局部血管活性肽及生长因子的表达在心肌细胞肥大和成纤维细胞增殖中的作用成为研究热点。研究发现内皮素1(ET1)既能促进心肌细胞的肥大,又能促进成纤维细胞的增殖;血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)通过与其受体作用而促进心肌细胞及成纤维细胞的分裂增殖;同时,在肥厚的心肌中发现了转化生长因子(TGF)β1的高表达及其存在的协同作用。在致心肌肥厚过程中,ET1、AngⅡ、TGFβ1三者之间相互联系,相互作用,共同促进。

心肌肥大是心脏对生物机械牵张和神经体液刺激的一种主要反应。最近的研究提示核因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)信号通路可能在心肌肥大的发生发展中起着重要作用［14］。吡咯烷二硫基甲酸盐(pyrrolidine dithiocarbamate,PDTC)是NF-κB抑制剂,通过其抗氧化作用可抑制肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)诱导的反应性氧自由基的产生和NF-κB活性［15］。Dechend等也报道抗氧化剂可通过抑制NF-κB活性而解除AngⅡ所诱导的心肌细胞肥大性反应［16］。然而,Hayakawa等报道PDTC抑制NF-κB活性与抗氧化功能无关［17］。

研究发现:血管紧张素转换酶DD基因型为非高血压左室肥厚的一个独立危险因素［18］。AngⅡ致心肌肥厚不依靠负荷因素,通过AT1受体-依靠机制或受体后介导的蛋白激酶C转位来促进蛋白合成。与负荷因素致心室肥厚不全相同,后者主要通过原癌基因诱导蛋白合成［19～20］。

最近研究发现:鼠肥厚的心肌细胞上的AT2受体可逆转AT1的促增殖作用,这一作用是通过活化激肽cGMP实现的［21］。抑制AT2受体可增加AngⅡ在肥厚心肌上新的蛋白合成,可能与AngⅡ通过AT1扩大了PKC的活性和抑制cGMP的信使作用有关［22］。

4 RAS与动脉粥样硬化及动脉中层硬化

研究发现:ACE在整个粥样斑块都有表达,粥样斑块局部各主要炎性细胞中RAS活性增加,低密度脂蛋白胆固醇尤其氧化型可攻击ACE基因,在局部血管壁内产生AngⅡ［23］。随着年龄增长,血管发生重塑,中层增厚、纤维化,管壁顺应性下降,导致年龄依靠性收缩压增高、脉压增大或老年收缩期高血压;中小动脉肌层增厚、管腔变窄、壁腔比值增大。这一病理改变,最终导致血压持续升高和肾功能损害。由AngⅡ诱导的鼠高血压模型发现:伴随着血压增高,主动脉和冠状动脉平滑肌细胞向不成熟表型逆向变化,AT1和AT2受体拮抗剂可全部或部分逆转其变化。AngⅡ促进平滑肌细胞增殖肥大,间质纤维增加,起到了致病原作用［24］。

5 RAS与心衰

ACEI制剂在心力衰竭干预治疗中已证实能改善心功能、减低死亡率。其理论基础除降低心室后负荷外,ACEI可抑制激肽酶Ⅱ,减少内原性缓激肽的降解。激肽与细胞膜表面的激肽B2受体结合后,活化NO合成酶,使组织中NO增加［25］。后者可调节线粒体呼吸酶链中的电子传递［26］。一组冠心病衰患者的对照研究显示:培哚普利能使心房快速起搏负荷后的左室舒末压改善,去甲肾上腺素和乳酸摄取下降,缺血性S-T段下移改善。

6 RAAS与脑水肿

脑水肿是急性脑血管病ACVD患者共同的并发症,也是主要的死亡原因。研究发现,动物脑损伤后血浆和CSF中的AT-Ⅱ含量升高,并与脑组织中的含水量呈现同步性变化,都在损伤48～72h至高峰［27］。AT-Ⅱ具有刺激饮水、增加摄盐、升高动脉血压、增加加压素和ACTH分泌的作用,脑损伤后AT-Ⅱ的变化,不仅不利于损伤区周围缺血性脑损伤的恢复,而且加重脑组织的缺血性损害。

7 RAAS与脑血管病

许多研究表明,脑血管病时血浆及CSF中的肾素活性(PRA)、AT-Ⅱ及醛缩酶(ALD)均升高,3d左右处于高峰,7～14d逐渐恢复正常［28］,病情越严重,RAAS的变化越显著。RAAS的变化机制有以下几种可能:(1)脑血管病急性期,AT-Ⅱ应激性增高,这可能与循环血容量减少,交感神经兴奋有关［9］;(2)RAAS的变化与病变部位有关,病灶位于基底节、内囊和间脑者,血浆中AT-Ⅱ的浓度显著高于皮质及皮质下者,这可能与病灶位于中线、接近下丘脑有关,此处正是AT-Ⅱ及其受体分布最多的脑区,ACVD后下丘脑垂体系统及血脑脊液屏障受到不同程度的损害,使脑组织增多的AT-Ⅱ进入血液循环;(3)ACVD后增多的ANF与AVP刺激RAAS的生成;(4)高血压时,在中枢及外周一般都有AT-Ⅱ水平的增高,ACVD后其含量变化更为显著,可能是由于血脑脊液屏障的破坏,脑组织释放入血液及脑脊液的AT-Ⅱ增多所致。总之,目前关于脑血管病后RAAS的变化尚无定论,其变化的具体机制还不清楚,有待于进一步探讨。

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