医疗机构开展药品不良反应监测工作的必要性

杨 乐，张承绪，刘 巍(国家食品药品监督管理局药品评价中心，北京 100045)

我国药品不良反应监测工作起步于20世界80年代末，自1999年国家食品药品监督管理局药品评价中心暨国家药品不良反应监测中心正式成立以来，药品不良反应工作得到了快速发展。2002年全国药品不良反应监测组织体系基本建立［1］:建立了包括全国31个省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团、解放军、计生在内的34个省级监测技术机构，其中20个省拥有省以下地市级监测机构，21个省成立了专家委员会，19个省成立了协调领导小组，22个省具有独立机构编制，已在全国形成了点、线、面相结合的药品不良反应监测组织体系。随着工作的开展，近几年我国药品不良反应病例报告数量呈现快速增长趋势，截止到目前我国病例报告累计数量已近300万份，其中大部分报告由医疗机构上报。医疗机构是我国药品不良反应监测工作的重要组成部分，积极开展此项工作具有十分重要的意义。

1 药品不良反应监测的相关概念

1.1 不良事件、药品不良事件、药品不良反应

不良事件(AE)指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，若发生于药品治疗期间则称为药品不良事件(ADE)，该事件不一定与用药有因果关系，但在新药的安全性评价中具有实际意义，因为在很多情况下，药品不良事件与用药虽然在时间上相关联，但因果关系并不能马上确立。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》，药品不良反应(ADR)指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。药品不良反应不是医疗错误和医疗事故，而是药品固有属性，任何药品使用后都可能发生药品不良反应，经过严格审批的药品在质量检验合格、正常用法用量的情况下使用仍要进行药品不良反应监测。可见药品不良反应限定为质量合格药品，排除了错误用药、超剂量用药引起的反应，这也就排除了因以上情况所引起的责任性或刑事性事件，消除了医疗机构报告药品不良反应的疑虑，便于药品不良反应监测工作开展。

1.2 药品不良反应报告和监测

药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。其目的主要是为了尽早发现各种类型的不良反应，研究其因果关系和诱发因素，使药品监督管理部门及时了解有关情况，并采取必要的预防措施，为控制药品安全性问题提供预警，以保障用药安全，维护人民身体健康，达到药品上市后风险管理的目的。药品不良反应监测工作为控制药品安全性问题提供预警，因此在实际工作中监测的范围远远大于药品不良反应本身，应扩展为对药品不良事件的监测，并本着“可疑即报”的原则开展药品不良反应监测工作。

2 药品不良反应监测工作的重要性

2.1 开展ADR监测的必要性

2.1.1 药品上市前研究的局限性:药品在上市前的动物实验结果不足以用于预测人类用药的安全性。上市前临床试验病例数少，一般Ⅰ期临床试验20～30例，Ⅱ期临床试验100例，Ⅲ期临床试验300例以上。如果某药物的ADE的发生率为1/100，则需观察300例用药者才能有95%的把握使该样本中包括1例发生ADE的个体。试验时间很短，一般只有几个月;试验对象一般很局限，大都不选择老人、儿童、妊娠期妇女或病情严重且有合并症的患者;试验用药条件控制严格，试验目的单纯，试验设计的条件很难反映药品上市后医生实际用药的情况，使得长期、大量用药的安全性信息以及试验人群外用药情况无法从试验中获知。可见，临床试验不是临床应用，临床试验发现的药品安全性问题只是药品全部安全性问题的“冰山一角”。药品即使经过各国药监部门严格审批，也只具有基本的安全性和有效性，在质量检验合格、正常用法用量下，仍可能在一部分人身上出现不良反应，甚至是严重的不良反应，因此需要在药品上市后继续跟踪监测。

2.1.2 药品不良反应的危害性:反应停(沙利度胺)最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲(以日本为主)、北美、拉丁美洲的17个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品。到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚直接连在身体上，其形状酷似“海豹”，部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1 000名，在西德大约有8 000名，全世界超过1万人。2004年湖北恩施州鹤峰县某乡，2～29岁年龄段有495人存在跛行、八字腿、蛙行腿、难跷“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷等症状，这些症状都是由于苯甲醇药物过敏反应造成的，通过手术，每人要花费3 000元，全乡累计达148.5万元。1993年比利时学者首先发现两例女性患者，在服用含马兜铃酸成分的中草药减肥药——苗条丸后出现慢性肾衰竭，其主要表现为进行性肾损害，病理组织学证实为肾间质纤维化。1997年英国报道两例因治疗湿疹服用含关木通的中草药制剂引起肾衰竭;龙胆泻肝丸(含关木通)引起肾损害给患者造成每人每年做透析需要花费5.2～7.8万元，换肾和使用相关药物5年要产生20万元费用。

2.1.3 法律法规的要求:目前，我国的药品不良反应监测工作进入法制化阶段，多部法律法规中对相关内容进行说明，《中华人民共和国药品管理法》［2］第七十一条明确规定“我国实行药品不良反应报告制度”;《药品不良反应报告和监测管理办法》中第二、四、十三条等条款中对医疗机构的职责作了具体的规定，强调报告药品不良反应是医务人员应尽的法律义务。

2.2 开展药品不良反应监测的重要意义

2.2.1 弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务:由于药品上市前临床研究存在局限性，被正式批准上市的药品携带着不为人知的不良反应，一些意外的、未知的、发生率低的不良反应只有在上市后的大面积推广使用中才能显现。如西立伐他汀(拜斯亭)是拜耳公司于1997年上市用于混合高脂血症、高胆固醇血症以及高甘油三酯血症(特别是降胆固醇)的药品。全世界大约有数万人服用过此药，其中绝大多数是50～70岁的老年人。截至2001年，发达国家集中报告52名患者服用此药期间因横纹肌溶解、肾功能不全致死的病例。拜耳公司称出现服药者死亡是因为患者在使用此药的同时使用了吉非贝齐，这两种药物同时使用可能导致横纹肌溶解的不良反应。尽管西立伐他汀的使用说明书上注明了禁止合用这两种药物，拜耳公司还是于2001年8月将其从全球市场上撤出。

2.2.2 促进临床合理用药:开展药品不良反应报告和监测工作，有助于提高医护人员、药师对药品不良反应的警惕性和识别能力，注意选用比较安全的品种，避免配伍禁忌，从而提高了合理有效用药水平。过去几年中，在全世界范围内发现一些死亡新生儿的肺和肾中存在钙-头孢曲松钠沉淀物，其中一部分新生儿以不同给药途径在不同时间分别使用了头孢曲松钠和含钙溶液或药品。因此，2007年7月5日，美国食品药品监督管理局(FDA)和罗氏公司共同发布信息，提醒医疗卫生人员注射用头孢曲松钠(ceftriaxone sodium，商品名:rocephin)的说明书已经更新，更新的说明书对头孢曲松钠与钙、含钙溶液或含钙产品同时使用的潜在风险进行了警示。

2.2.3 为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药品上市后风险管理提供技术支持:药品上市后再评价的主要内容包括药品有效性、药品不良反应和药物经济学研究。作为药品上市后再评价工作的组成部分，药品不良反应报告和监测工作在对药品安全性评价方面发挥着重要作用。如鱼腥草注射液为三白草科植物蕺菜的鲜品，经两次蒸馏加工制成的灭菌水溶液。说明书载其具有清热、解毒、利湿的功效，主要用于肺系、尿路及部分妇科感染，后广泛应用于临床。早在20世纪70年代，我国药学家开始对鱼腥草挥发油化学成份进行研究。至20世纪70年代中末期，部分地区开始用水蒸汽蒸发其挥发油，制成注射液应用于临床，并认为具有较好疗效。随着临床应用的扩大，很快就有了可引发过敏性休克的临床报道。其严重不良反应引起了国家不良反应监测中心的关注，并在《药品不良反应信息通报》中对该品种引起的严重不良反应情况进行了通报，提醒临床医生应用时务必加强用药监护，严格按照药品适应证范围使用;2006年5月，国家监测数据库共收到鱼腥草类注射剂严重不良反应258例。据此，国家食品药品监督管理局依据《中华人民共和国药品管理法》和实施条例，决定暂停鱼腥草注射液等7个注射剂的使用和销售［3］。

2.2.4 促进新药的研制开发:开展对药品不良反应的监测对于药品的研制和开发也有重要的促进作用，研制高效、低毒的药品是新药开发的必然。如特非那丁、阿司咪唑为第2代非镇静性抗组胺药，于1985年问世，由于药物本身及其代谢产物不会透过血-脑脊液屏障，因而不会对中枢神经系统产生镇静作用，没有服用苯海拉明、非那根和扑尔敏后出现的嗜睡、困倦、乏力、注意力不集中等不良反应，迅速成为最受欢迎的抗过敏反应药。但通过监测陆续发现死亡病例报告，在1986—1996年WHO国际监测中心收到17个国家976例报告，发生心脏毒性反应最多就是特非那丁，死亡98例。FDA研究该药诱发因素和发生机理，发现该药物能对心血管系统产生毒性作用(过度延长QT间期，造成心律失常甚至尖端扭转性心律失常导致猝死)，1998年FDA将其停止使用并撤出市场。对此各国开始对该药物进行研发，发现特非那丁不仅本身有药理作用，其代谢产物仍具有药理活性，德国的药厂开发了特非那丁的活性代谢产物——非索非那定，作为新型抗组胺药上市，主要优点是去除了其母体药物特非那丁的心脏毒性，2001年在全球药品销售额排序居第10位。

2.2.5 及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延和扩大，保障公众健康和社会稳定:这是药品不良反应监测工作在上述作用和意义的基础上功能的外延，通过开展此项工作可以发现任何与药品安全性相关的问题(如质量问题、假药问题、不合理用药问题等)，是国家政府部门进行上市后药品安全信号发现和风险管理的重要手段。药品不良反应监测系统收集药品不良反应报告，通过分析、评价、研究等方法，及时发布信息或采取措施，避免同类药害事件的重复发生，以保护更多公众的用药安全和身体健康。2006年发生的“齐二药事件”是一起典型的通过药品不良反应监测发现信号，通过快速报告和应急事件处理机制，才使事态得以及时有效控制，最后明确为由假药导致的严重药害事件。“齐二药事件”能够被迅速发现、快速报告和有效控制，说明我国的药品不良反应监测系统发挥了至关重要的作用，充分体现了我国药品不良反应报告制度的重大意义。可以说，该事件对于我国药品不良反应监测事业的发展、对于澄清药品安全性监测和再评价发展深度和方向的迷茫，具有重要的启示和促进意义。

3 医疗机构开展药品不良反应监测的必要性

3.1 提高合理用药水平

对于已知的药品不良反应，临床医生如能正确诊断疾病、掌握所用药品的情况、制定合理的药品治疗方案，则可有效地避免或减轻潜在的药品不良反应。对于药品新的不良反应，如临床医护人员仔细观察，也能够及时发现并上报，这样就可以在以后的应用中加以避免，以提高合理用药水平。

3.2 促进临床药学的发展

医院临床药学逐渐开始以患者为中心的药学监护模式，深入临床参与查房，开展治疗药物监测，提供药物咨询，向医生和患者提供药学信息或合理用药建议，降低药品不良反应发生率等以促进临床合理用药，确保患者得到安全有效的治疗。

3.3 提高医疗护理质量

护理人员负责住院患者药品的领取、保管、调配和实施，身居临床第一线，直接给住院患者用药，因而有责任监护药品常见的不良反应以及罕见的严重反应，及时发现并予以处理。另一方面，护理人员可根据药品不良反应信息及患者状况，从各方面协助医师合理用药，使药品的使用安全、有效、经济，以减少或避免不良反应的发生，提高护理质量。

3.4 降低医疗费用减轻患者负担

药品不良反应不仅增加了患者的痛苦，延长了住院时间，同时也耗费了我国有限的卫生资源，增加患者的经济负担。医疗机构的药品不良反应监测工作的开展，不但会避免或减少药品不良反应和药源性疾病的发生，还将降低患者的用药费用，减轻其经济负担。

4 结论

有数据表明，约5%～10%患者是由于药品不良反应而入院，住院治疗期间10% ～20%的患者发生药品不良反应。国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中大部分报告来自于医疗机构。医疗机构在日常医疗活动中的药品不良反应是很常见的，开展药品不良反应报告和监测工作具有极大的优势，在药品不良反应监测体系中具有非常重要的作用和地位，各地医疗机构应依据法规积极开展药品不良反应监测工作，履行自身的责任与义务，真正为保障公众用药安全，保障人民健康贡献力量。

［1］ 国家食品药品监督管理局.药品不良反应报告和监测管理办法［S］.国家食品药品监督管理局令第7号.

［2］ 中华人民共和国主席.中华人民共和国药品管理法［S］.中华人民共和国主席令第四十五号.

［3］ 国家食品药品监督管理局.关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告［S］.国食药监安［2006］218号.