治疗放化疗所致白细胞减少症的药物研究进展

顾宏琼

(浙江省湖州市中医院药剂科，浙江 湖州 313000)

白细胞减少症是由多种原因引起的一组综合征，以周围血白细胞总数持续低于4.0×109/L为主要诊断依据，目前在临床内科比较常见，据其发病原因可分为原因不明性和继发性两种，而继发于肿瘤放疗、化疗后的白细胞减少症尤为常见。约90%的癌症患者放化疗后会出现白细胞减少等不良反应，使机体抵抗力下降，易感性明显增高，个别合并严重感染而危及生命;同时可影响化疗周期用药，成为患者完成治疗的主要障碍。因此，升高放化疗所致的白细胞减少非常重要。目前升白药物较多，传统的有肌苷、鲨肝醇、利血生、人粒细胞集落刺激因子等，较新研发的有重组人粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、单核-巨噬细胞集落刺激因子等。在此对各种升白制剂的研究进展作一综述。

1 药效学研究

传统药物中，维生素B6[1]、利血生对各种粒细胞缺乏有效;维生素B6、鲨肝醇、肌苷、脱氧核糖核酸、康力龙对抗癌药、放疗或氯霉素等因素所致白细胞减少有较好的疗效;肾上腺皮质激素可促进骨髓释放细胞进入外周血循环，如果粒细胞减少是由于免疫因素如系统性红斑狼疮所致时，肾上腺皮质激素则有较好且持久的疗效。碳酸锂虽然既有抗甲状腺功能亢进作用，又有刺激骨髓粒细胞生成作用，但由于缺乏血锂浓度监测措施，故临床使用受限。然而，虽然鲨肝醇、肌苷、利血生等传统药物在临床应用已数十年，早已深入人心，但近年来人们逐渐发现，其疗效并不确切。

近年来，集落刺激因子类药物的研究受到国内外关注[2]。其中粒细胞集落刺激因子(granulocyte CSF，G-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophage CSF，GM-CSF)已用于临床。G-CSF类药物主要有非格司亭(Filgrastim)、来格司亭(Lenograstim)和培非格司亭(Pegfilgrastim)等，主要作用于中性粒细胞系造血细胞的增殖、分化和活化。在体外，G-CSF可刺激骨髓造血祖细胞中中性粒细胞集落的形成，延长成熟中性粒细胞的存活时间，活化中性粒细胞，促进其依赖细胞介导的细胞毒效应(ADCC)，产生超氧阴离子，合成碱性磷酸酶。最近的研究表明，单用G-CSF或与干细胞因子(SCF)协同可促进多能造血干细胞(CFU-S)的增殖、母细胞集落形成以及体内CFU-S的形成。G-CSF还具有对人粒细胞、单核细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞以及成肌纤维细胞的趋化作用。肿瘤患者注射G-CSF后可提高血循环中中性粒细胞的水平，这可能与缩短某些骨髓细胞进入S期的时间以及增加生成粒细胞的祖细胞数量有关。G-CSF对巨噬细胞、巨核细胞的影响很小。而GM-CSF类药物能促使造血干细胞、祖细胞增殖和分化，刺激粒细胞、单核巨噬细胞的生长和成熟，也有促进巨核细胞和嗜酸性粒细胞生长的作用，对红细胞生长有辅助调节作用，可促进成熟中性粒细胞的趋化、固定和杀菌作用，目前已较多地应用于各种不同原因所致骨髓抑制、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血以及在外周血干细胞移植治疗各种疾病中用于动员外周血干细胞。其主要品种有沙格司亭(Sargramostim)和莫拉司亭(Molgramostim)。CSF类药物在临床上有较好的疗效，但由于不能排除其可能为肿瘤的生长因子，特别是由骨髓细胞产生的肿瘤，如急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病，因此恶性肿瘤者忌用。另外，在细胞毒性化疗的同时使用本品的有效性和安全性尚未明确，以及其价格昂贵使患者难以承受等缺点，使其临床应用受到一定限制。

目前，已有不少升白新药正在研究中。新蝶呤(NP)来源于单核细胞，对免疫活性有刺激作用。近年来有研究表明，NP可以通过刺激骨髓基质细胞促进造血细胞增殖，能够促进骨髓中CFU-GM的形成和脾结节数，诱导生血刺激因子如IL-6和GM-CSF的产生[3-4]。氨磷汀又名阿米福汀，是一种硫化磷酸化合物，在组织中可被与细胞膜结合的碱性磷酸酶水解，脱磷酸后成为具有活性的代谢产物HR-1065。HR-1065的自由硫羟基可直接与烷化剂、铂类药物结合而降低其毒性，减少正常组织的细胞凋亡。氨磷汀作为一种细胞保护剂，可有效地减少毒性物质对正常组织的损害。氨磷汀在肿瘤病患者的治疗过程中能够有效地减少副作用如白细胞减少、感染的发生，骨髓抑制的不良反应较小，且花费低于CSF类药物[5]。life-mel honey(LMH)可以治疗白细胞减少症和减少CSF类药物的使用。对已经使用了CSF药物的化疗患者注射life-mel honey，40%的患者没有出现白细胞减少的不良反应[5]。脐血含有丰富的造血干细胞(HSC HPS)，CD34+抗原是HSC HPS分离纯化的主要标志[6]。脐血中CD34+细胞约占有核细胞的1%，所占比例与骨髓相似，高于外周血。脐血中的红系爆式集落形成单位(BFU-E)、红系集落形成单位(CFU-E)的数量也高于成人外周血及骨髓[7]。由于脐血中存在丰富的造血活性物质，而脐血方便易得，可以部分替代昂贵的重组集落刺激因子用于造血干/祖细胞的体外扩增或培养，在临床治疗中也初步展现出广阔的前景。

2 成型工艺研究

集落刺激因子类药物是通过基因重组技术获得的造血因子，其给药途径为静脉或皮下注射，口服无效。这给需要长期治疗的患者带来极大不便。糖基化的细胞活素类物质可以增强药物的稳定性，减少给药次数[8]，来格司亭就是糖基化的产物。培非格司亭是非格司亭与聚乙二醇经共价结合形成的一种新分子，其最大特点在于半衰期延长且清除延缓，故可有效减少给药次数，而其毒性和不良反应却未提高[9-10]。Schippinger等[11]将非格司亭和培非格司亭分别用于乳腺癌患者，结果显示培非格司亭组患者中出现Ⅳ度中性粒细胞缺乏症者明显少于未修饰组，且合并感染和发热者显著少于非格司亭给药组。Choi等[12]以生物可降解材料乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)制备了重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)纳米粒，并对其进行体内外释药研究，结果制得的CSF-PLGA纳米粒可改变CSF体内的药代动力学行为，延长CSF在体内的循环时间，具有明显的缓释作用，生物利用度高。重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)壳聚糖胶囊是以壳聚糖为载体，将rhG-CSF导向大肠，可以避免胃、小肠对rhG-CSF的分解作用，这种载药壳聚糖胶囊到达结肠后，胶囊受结肠菌群的作用发生降解，使rhG-CSF从中释放出来。由于结肠中的蛋白水解酶明显较胃及小肠中少，在一些吸收促进剂、蛋白酶抑制剂等的作用下有望使治疗量的rhGCSF透过结肠膜进入血液，从而发挥治疗作用。

3 临床应用研究

Shi YK等[13]在肺癌或乳腺癌患者化疗治疗第二阶段时注射PEG-rhG-CSF，结果患者中性粒细胞绝对值呈剂量依赖性增长，感染率降低，因此认为PEG-rhG-CSF具有良好的耐受性且无明显的不良反应。

长期以来，临床对真菌感染应用两性霉素、制霉菌素、克霉唑、酮康唑等抗真菌药物治疗，虽然都有效，但有些药物因有骨髓抑制作用而使用受限。近年有些文献报道，CSF类药物对于预防和治疗真菌感染有一定的临床意义。Lalami等[14]采用G-CSF或G-CSF协同口服抗生素治疗已有感染出现的化疗患者，结果在持续化疗过程中，单用G-CSF治疗的患者没有出现感染者(n=23)，综合治疗组仅1例患者出现感染，故认为CSF药物对预防感染有明显的作用。Wittman等[15]用CSF类药物预先治疗肿瘤患者，发现CSF类药物能有效减少中性粒细胞减少性发热的发生率，升高白细胞数量，缩短治疗与住院时间，节约费用。

目前，是否在放、化疗前应用CSF类药物的问题受到国内外的关注。Bauhofer等[16]对结肠直癌患者进行了术前注射G-CSF的研究，结果表明术前预防组术后的感染率与恢复时间明显低于术后注射组。也有报道显示，应用CSF类药物减少了因肿瘤化疗导致的白细胞减少、粒细胞缺乏以及随后发生的一系列感染并发症，提高了肿瘤患者治愈率，降低病死率，且化疗前应用G-CSF比化疗后出现白细胞减少时再应用CSF的费用低廉;感染发热一般出现在化疗的前两个阶段，因此选择适宜的患者(如高剂量、高风险化疗)预先使用CSF类药物，具有一定的意义[17-18]。

4 展望

总的来说，传统药物起效慢，延长了放、化疗过程，且疗效并不确切;CSF类药物疗效虽好，但存在着有效性和安全性尚未明确、价格昂贵使患者难以承受等缺点。近年来，中药对抗放、化疗药物不良反应的临床应用和实验研究都取得了较大进展，对于提高肿瘤患者的治疗成功率及改善其生存质量、延长生命方面都有显著疗效[19]。如双黄升白颗粒剂对于白细胞减少症模型动物具有升高白细胞和促进造血功能恢复的作用，能够促进模型动物骨髓细胞，造血干/祖细胞增殖，保护模型动物造血微环境，同时具有一定的免疫增强作用[20]。同时，中药升白制剂又以价廉、毒副作用小、升白作用持续时间长等优点，使其临床应用价值不断增强。因此，中药制剂在治疗放化疗所致白细胞减少症方面将有良好的发展前景。

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