他汀类药物安全性的思考

柯元南

（中日友好医院 心内科，北京 100029）

自1994年4S研究发表以来，已有数十项大规模随机双盲临床研究证明，他汀类药物在心脑血管病的二级预防和一级预防中有重要作用。用他汀类药物降低血液中过高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），就可以大幅度降低心脑血管病的发病率和死亡率。曾有人将他汀类药物的发现视为心血管病防治的里程碑，而可与青霉素的发现相提并论。此外，近年的许多研究显示，如能将血液中的LDL-C长期降至较低水平，同时升高高密度脂蛋白（HDL）至一定水平，就可以阻止动脉粥样硬化的进展，甚至可使动脉粥样硬化斑块有一定程度消退或逆转。

1 他汀类药物的疗效

他汀类药物是目前降低LDL-C最有效的药物。它通过抑制肝脏合成胆固醇的限速酶甲羟戊酸辅酶A还原酶（HMG-CoA）的活性，同时增加肝细胞膜的LDL受体活性，增加肝细胞对血液中LDL-C的摄取而降低血液中LDL-C的水平。这类药物问世以后，动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病的预防有了新的利器。

他汀的降脂疗效是剂量和时间相关的。要想获得较理想的预防效果，需要用较大剂量他汀，将LDL-C降至血脂防治指南要求的水平，且长期维持。在大多数情况下可能需要终生维持治疗。然而在临床实践中，他汀的应用还有很大的差距，表现在治疗时间偏短，剂量偏小、达标率偏低等方面。根据加拿大2002年调查，他汀作二级预防和一级预防的依从性＜40%，美国2000年调查140家医疗单位48586例冠心病患者，仅39%服用他汀类药物。我国2005年《中国急性冠脉综合征临床路径研究》显示，ACS患者住院期间他汀使用率较高，达85%，但是出院后1年，仅30%的患者继续服用他汀。究其原因，医生未予处方占30.3%，患者不合作占24.7%，换药占10%，因血脂达标而停药占10.1%，因经济原因停药的占16.9%，因无效停药的占1.1%，因不良反应停药的占5.6%。这一资料说明，临床上应当使用他汀而未用的主要原因是医生和患者对他汀在心血管病预防中的重要性认识不足，同时对长期使用他汀的安全性心存疑虑。这就提出了一个问题：长期使用他汀类药物是否安全？

2 他汀类药物的安全性

2.1 他汀类药物的肝毒性

肝毒性是他汀类药物最常见的不良反应，而且各种他汀均有不同程度的肝毒性，因此它是他汀的类反应。他汀引起的肝酶（ALT）升高与其剂量相关。常规剂量他汀引起轻度ALT升高（1～3正常上限）约占20%，但是一般在用药早期出现，多为一过性的，且不伴有血胆红素升高，停药可以很快恢复正常，继续使用临床情况也不会加重。用大剂量他汀治疗者，ALT升高＞3倍正常上限约占2%～3%，而使用常规剂量者仅＜0.1%。ALT大于正常上限5倍者约占0.5%，而ALT大于9倍正常上限者仅占0.2%。因为使用他汀而发生肝功能衰竭者非常罕见。一般认为，轻度的ALT升高如不伴有胆红素升高，可不必停药。只有在ALT＞3倍正常上限，同时伴有胆红素升高时，才考虑停药。原有肝炎、肝硬化或其他肝损害的患者，使用他汀应谨慎，需评估获益/风险比，使用时避免酗酒，或避免使用与他汀有相互作用的药物，或联用保肝药物。

2.2 他汀类药物的肌肉毒性

肌肉毒性也是他汀的类效应。使用他汀后肌病的发生率与所用他汀的种类、剂量、患者本身状况及合并用药等情况有关。但是，一般说来，使用他汀后肌病的发生率少见，致死性横纹肌溶解症十分罕见。根据21项临床试验的资料，使用他汀后肌病的发生率为5/10万人年，横纹肌溶解症的发生率为1.6/10万人年，而致死性横纹肌溶解症的发生率＜1/100万张处方。

大剂量、低体重、肝肾功能不全、甲状腺功能减低、2种降脂药联合应用、与大环内酯类、抗真菌药、环孢素、蛋白酶抑制剂等通过CYP4503A4代谢的药物合用等情况，都可能增加肌病的发生。在临床使用他汀时，要关注患者有无肌肉酸痛、乏力等早期肌病症状，定期检查肌酸磷酸激酶（CK），CK＞5倍正常上限者应及时停药。除了他汀可能引起CK升高外，临床上心肌损伤、脑损伤、肝炎、其他原因引起的肌炎、甲状腺功能低减、多囊肾等情况也可引起CK升高，应注意鉴别。

2.3 他汀类药物对肾脏的毒性

根据美国FDA数据库，使用他汀期间肾功能衰竭的报告率为0.3～0.9/100万张处方。许多大规模随机双盲对照试验（如CARE、LIPID、WOSCOPS等）中，他汀组与安慰剂组比较，肾衰和其他肾病未见明显增加，也无产生急性肾损伤的证据。相反，他汀可改善血肌酐指标，有一定的肾保护作用。此外，对于慢性肾病而言，心血管并发症是其主要死亡原因，他汀类药物可以降低肾病患者的心血管死亡率。但是，原有肾功能不全者，可能会影响某些他汀的排泄，如不适当减少剂量，可能会使肝功能损害和肌病的发生率增加。总之，慢性肾病者使用他汀，获益大于风险。因此，建议在使用他汀前评价肾功能，确定合适的剂量，治疗期间不必经常检查肾功能和尿蛋白。使用他汀期间如果出现血肌酐升高，或出现蛋白尿，但是没有横纹肌溶解征象，可不必停药，主要是寻找肌酐升高和出现蛋白尿的其他原因。

2.4 他汀类药物对神经系统的毒性

使用他汀似乎可能增加脑出血风险。尽管脑卒中作为二级终点在许多大规模随机双盲临床研究中被证明是明显降低的，但是仍未能打消人们对大剂量他汀可致脑出血风险增加的疑虑。PARCL研究是近年发表的以脑卒中为主要终点的大规模随机双盲研究，显示在已有脑卒中病史的患者中，使用阿托伐他汀虽然轻度增加脑出血风险，但是却可大幅度降低缺血性脑卒中风险，患者总的卒中风险是明显降低的。也有报道他汀类可以减少和减轻血管性痴呆，这可能与他汀的血管保护作用有关。

2.5 他汀类药物是否增加肿瘤的发生

这是对长期使用的药物必须回答的问题。PROSPER研究显示在老年患者中使用普伐他汀后，虽然心血管病死亡率明显下降，但是癌症发生率有统计学意义的升高。Poynter和Coogan等人的观察性研究资料则显示相反的结果，他汀可使结/直肠癌和IV期癌的发生率明显下降。6项随机双盲大规模研究和12项观察性研究涉及152.77万人群的荟萃分析则显示，使用他汀类药物后，癌症的相对风险（RR）为0.92 （95%CI 0.90～0.95），他们的结论是：低剂量他汀不降低结肠/直肠癌的发病率，但是不排除高剂量他汀可以降低结肠/直肠癌的发病率。许多以心血管死亡为主要终点的大规模随机双盲研究，如4S、CARE、WOSCOPS、LIPID、HPS、ASCOT-LLA等，以及4S、ASCOT-LLA的延长研究，均未见到癌症和非心血管死亡增加。所以，从目前的资料看，他汀对肿瘤的作用是中性的。

3 应用他汀类药物的注意事项

鉴于在心血管病的预防中使用他汀类获益远大于风险，因此，应当在心血管病的预防中广泛使用他汀类药物。但是，对其可能存在的风险也不能忽视。为了尽可能减少风险，应注意以下几点：

（1）调脂治疗应以改变不良的生活方式为基础，并综合控制其他心血管病危险因素，以减少他汀类药物的用量，并获得最大的效益；

（2）应根据血脂防治指南对血脂异常的患者进行危险分层，要强调降脂达标，避免“血脂越低越好”的片面观点；

（3）在调脂治疗过程中，要注意监测。一般在调脂治疗开始前，需要测定血脂水平，以及肝功、肌酶等安全性指标，并进行患者的心血管危险分层。治疗4～8周后，重复检测血脂及安全性指标，如血脂达标，且安全性指标正常，可在6～12个月后重复监测。如果血脂未达标，可调整剂量，4～8周后再检测。对用药过程中安全性指标异常的患者，应当具体分析，根据情况调整剂量或停药。