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非综合征型耳聋相关分子生物学进展

2010-02-09要跟东李守霞赵运果陈丁莉

中国产前诊断杂志(电子版) 2010年3期
关键词:类抗生素遗传性家系

要跟东 李守霞 赵运果 陈丁莉

(邯郸市中心医院,河北 邯郸 056001)

前言

耳聋是影响人类健康和造成人类残疾的常见原因,病因复杂,遗传因素在其发病中占有重要位置。大约80%遗传性聋为非综合征型[1]。2006年底第二次全国残疾人抽样调查结果显示,我国听力残疾者共有2 670万人,占残疾人总数的19.3%。1~7岁听力障碍儿童为80万,每年新生聋儿超过3万。遗传性耳聋可分为2种:一种为综合征型耳聋(syndromic hearing impairment,SHI);另一种为非综合征型耳聋(nonsyndromic hearing impairment,NSHI),即不伴有其他症状的耳聋。遗传性耳聋按遗传方式可分为4类:常染色体隐性遗传(autosomal recessive deafness,DFNB)、常染色体显性遗传 (autosomal dominant deafness,DFNA)、X连锁遗传(x-linked deafness,DFN)和线粒体基因遗传(mitochondrial deafmess,DFNM),常染色体隐性遗传性非综合征型聋(autosomal recessive nonsyndromic hearing loss,ARNSHL)占NSHL的80%,其特点是除了听力下降外没有其他疾病特征[2]。许多耳聋患者由于基因缺陷致病,或由于基因缺陷和多态性造成对致聋环境因素易感性增加而致病。因此,遗传性耳聋的分子病因学研究非常重要。目前,非综合征型耳聋已确定了135个基因座,41个非综合征型耳聋基因被克隆。随着分子生物学技术的发展,我国在耳聋基因方面的研究有了很大提高。本文回顾了近几年来我国对非综合征型耳聋的一些研究热点。

1 核基因

1.1 GJB2 编码连接蛋白26(Connexin26,Cx 26) Kelsell等[3]在1997年找到了第一个非综合征型耳聋基因,即Cx26基因(GJB2)。GJB2基因相关表型主要和ARNSHL有关,多达50%的ARNSHL是由于GJB2基因突变引起的[4]。听力下降以高频为主累及全频的非进行性听力障碍为特征,且听力损失以重度和极重度为主。GJB2基因定位于人染色体13q11-12,编码Cx26蛋白,属于β-2型蛋白。它是钾离子循环通路的一部分,对于耳蜗正常渗透压及听敏度的维持起着极其重要作用。

GJB2基因是目前研究最为广泛的基因,该基因的突变几乎覆盖整个编码区。GJB2基因型相关表型表现形式多种多样,呈现高度的异质性。目前已发现GJB2基因有111种突变方式,其中显性突变9种,隐性突变 92 种,如 33、35delG,33、35insG、167del T、233、235delC,299、300del AT等,未知突变10种。在欧美的高加索人种中,25%~50%的NSHI患者发生GJB2双等位基因突变,35delG占所有突变的58%~88%;北欧的犹太人种中167del T为主要突变,占40%;在日本和韩国,235delC为GJB2基因的主要突变[5]。在中国,儿童语前聋的26%~33%为GJB2基因突变所致,占常染色体隐性遗传性聋的28%,其突变的主要方式为233-235delC,检出率为13.64%~21.5%。柯肖枚等[6]在中国人群中未发现35delG,而GJB2基因的编码区233-235delC纯和性突变是导致遗传性非综合征型耳聋的原因之一。王苹等[7]对219例不同的耳聋患者筛查,结果显示中国人中GJB2基因233delC突变的发生率为21.5%。Hwa等[18]发现台湾的324例语前NSHI患者发生GJB2基因双等位基因突变结果为5.90%。戴朴等[9]在一次全国性重症感音性耳聋的分子流行病调查中收集了全国13个省市非综合征型耳聋病例1 680例,筛查出GJB2基因235delC共305例,其中235del纯合突变检出率8.81%,杂合突变检出率9.35%、总突变检出率18.16%,而且全国各地区间检出率差异较大。郭玉芬等[10]检测801例中国西北地区NSHI患者中,GJB2的纯合性突变频率为8.99%(72/801),235delC占所有突变的78.79%(156/198),其次为299-300del AT,占所有突变的15.66%(31/198),而35delG仅占1.5%,167del T没有检测到。

目前已发现引起GJB2编码区的第235位点碱基C的纯合性缺失,使遗传密码发生移码突变,产生无功能的缝隙连接蛋白,后者降低缝隙连接的通透性,影响通道的正常开闭,使钾离子回流进入内淋巴液的循环受到影响,导致Corti器的钾中毒,从而引起感音神经性聋(sensorineural hearing loss,SNHL)[11]。

1.2 GJB3编码连接蛋白31(Connexin31,Cx 31) GJB3突变可以引起常染色体显性或者隐性遗传非综合征型耳聋。1998年夏家辉等[12]最早报道了2个引起显性遗传高频听力下降的GJB3突变,他们对42个遗传性耳聋家系进行GJB3筛查,在一个浙江的耳聋家系中发现GJB3错义突变(547G>A),使得连接蛋白Cx31第183位氨基酸由谷氨酸变成赖氨酸(Cx31E183K)。在一个湖南耳聋家系中发现GJB3无义突变,(538C>T),导致第180位氨基酸变为终止密码子(Cx31R180X)。刘学忠等[13]报道2个引起隐性遗传耳聋的GJB3基因突变,他们筛选了25个患有隐性遗传性耳聋的中国四川家系,在其中2个家系中发现2个GJB3突变,一个是423~425del ATT,导致第141号编码氨基酸异亮氨酸缺失;另一个是423A>G,使得141号氨基酸由异亮氨酸变成缬氨酸。423位异亮氨酸位于连接蛋白的第3个保守跨膜区,是缝隙连接孔壁形成的关键部位。Uyguner等[14]在一个土耳其DFNB家系发现GJB3基因667C>A,导致编码氨基酸P223T改变。孙勍等[15]在31个DFNA家系中共检测到2种GJB3基因核苷酸序列改变形式(357C>T和250G>A),其中357C>T不改变氨基酸,为多态现象;250G>A虽然引起V84I氨基酸改变。但是李庆忠等[16]认为Cx31这种杂合突变不是导致患者耳聋的惟一原因,可能存在没有检测到的其他因素,单独或者与Cx31共同作用导致这些患者听力下降。Kelsell等[17]在一个Cx26基因突变引起的NSHI家系中筛查到Cx31基因突变,因而推测Cx26基因与Cx31基因可能有协同及交叉作用。

1.3 GJB6编码连接蛋白30(Connexin30,Cx 30) 人类GJB6基因于1999年被克隆,定位于13q11-q12.1。它与GJB2具有77%的序列同源性,但GJB6在C末端比GJB2多37个氨基酸。人类GJB6基因DNA全长9 544 bp,被2个内含子分成2个非编码的上游外显子和一个较大的含有完整编码序列的第3外显子。GJB6在多种组织器官表达,如内耳、皮肤、脑部、眼睛、膀胱、结肠、胃、胰腺、前列腺、子宫和睾丸等。高度的核苷酸、氨基酸序列同源性,毗邻的基因定位决定了GJB6和GJB2近似一致的基因表达分布,它们共同表达于外胚层来源的组织中,特别是在人类的耳蜗和皮肤组织[18]。双重免疫组织化学染色提示大鼠耳蜗中Cx30与Cx26在耳蜗上皮间隙连接系统、结缔组织细胞间隙连接系统均有表达。Cx30与Cx26可以在细胞膜上形成异型缝隙连接,作为一个整体在内耳K+调控中发挥作用[19]。在NSHI耳聋中GJB6最常见的突变是342 kb的大片段缺失 del(GJB6-D13S1830)、del(GJB6-D13S1830)纯合缺失或与GJB2单等位基因突变共存的杂合缺失,从而导致感音神经性聋。在欧美一些国家中del(GJB6-D13S1830)是非综合征耳聋的第2位常见原因,在携带GJB2单等位基因突变的患者中占有较高比例,鉴于delGJB6-D13S1830)在单个GJB2等位基因突变患者中的较高比例,美国和意大利学者建议将del(GJB6-D13S1830)列为非综合征感音神经性聋的常规检测项目。在中国,韩东一等[20]在2006年对215例SNHL患者进行了GJB6基因检测。袁永一等[21,22]分别在2007年检测了372例非综合征遗传性聋患者,2008年检测了19例GJB2单等位基因突变的耳聋患者,均未发现del(GJB6-D13S1830),仅在其中1例发现携带GJB6基因点突变404C>A,导致了氨基酸的错义改变T135K。物种间Cx30氨基酸序列进化分析证实该点位于Cx30高度保守的第3跨膜区。他们均认为GJB6基因突变在中国耳聋人群中整体发生频率较低,GJB6基因可暂不列为第一线耳聋基因检测项目。

1.4 SLC26A4 1999年,Usami等[23]把前庭水管扩大伴感音神经性聋的非综合征型聋的基因定位在7q31,与Pendred综合征的致病基因相同,即SLC26A4,又名 PDS基因。Usami等认为,SLC26A4基因突变可引起综合征或非综合征型感音神经性耳聋,大前庭水管综合征为非综合征型的。SLC26A4基因定位于7q31,全长4 930 bp,含有21个外显子,开放阅读框2 343 bp,编码的蛋白Pendrin属于硫酸盐转运子家族,在内耳主要表达于内淋巴管、内淋巴囊、椭圆囊和球囊斑相连的非感觉上皮以及外沟的外侧壁,介导氯离子的转运,维持内淋巴液的离子平衡[24]。目前的研究显示,SLC26A4基因在非综合征型耳聋人群中的检测频率和主要突变方式表现出了明显的种族特异性和地域特异性。在北欧高加索人种中最常见的2个突变为T416P和IVS8+1G>A[25],在东亚的蒙古人种中,日本和韩国的SLC26A4基因的主要突变方式为 H723R[26]。在中国,Wang等[27]对107例中国前庭水管扩大患者进行了SLC26A4基因21个外显子测序,发现位于第7外显子的IVS7-2A>G和第19外显子的H723R是中国人群的热点突变,二者在所有突变中分别占57.63%和9.04%。Wu等[28]对中国台湾的38个前庭水管扩大或Mondini畸形患者家庭进行SLC26A4基因突变的筛查,结果显示IVS7-2A>G占所有突变的84%。郭玉芬等[10]在中国西北地区的801例NSHI患者中进行第7外显子和第19外显子的检测,结果显示,有98人携带SLC26A4基因IVS7-2A>G和H723R突变,突变携带率为12.23%(98/801),其中 41人携带有SLC26A4基因双等位突变位点(IVS7-2A>G纯合突变31例,H723R纯合突变3例,复合杂合7例),突变频率为5.12%(41/801)。IVS7-2A>G位于外显子8剪切位点的位置,即内含子7的3'末端距外显子8起始位置的2个碱基处,突变后该位置的腺嘌呤被鸟嘌呤置换,使前体mRNA不能正常剪接,外显子8整个丢失,外显子7和外显子9直接相连,从而导致Pendrin的翻译发生移框或提前终止,影响Pendrin的结构和功能[29],使携带该突变的个体发生耳聋。

2 线粒体DNA

线粒体是细胞氧化磷酸化的中心也是能量代谢的中心。线粒体DNA(mt DNA)是惟一存在于人细胞质中的DNA分子,是独立于细胞核染色体外的基因组。mt DNA不与组蛋白结合,修复能力低下,容易发生碱基突变,具有自我复制、转录和编码功能,但同时受到核DNA的调控。除了极个别的例子外,mtDNA显示了严格的母系遗传规律。正常情况下,大多数健康个体不同的细胞或组织中的mtDNA都是同一类型的,即均质性(homoplasmy),但在许多线粒体疾病中线粒体发生突变,在这种情况下可能出现细胞中突变型mtDNA和野生型mt DNA 共存,即异质性[30](heterplasmy)。异质细胞分裂时,突变的mt DNA随机分布到子细胞中,经过多代的传递,mt DNA表型向突变型mt DNA占优势的方向漂变。当突变积累过多时,能量输出会降低到正常细胞、组织和器官功能维持最低需要量以下,就会出现症状,并越来越严重。Sinnathuray[31]认为3%以上的感音神经性耳聋患者中存在线粒体基因突变。线粒体DNA突变与氨基糖甙类药物致聋 (Aminoglycoside Antibiotic-Induced Deafness,AAID)和非综合征型耳聋有关。近年来国内逐步开展了mt DNA突变的检测,并发现了多种突变类型。

2.1 线粒体DNA A1555G突变 1991年中国学者邱维勤分析了36个氨基糖甙类抗生素致聋家系的遗传图谱,首次提出AAID为母系遗传,即线粒体遗传。1993年Prezant等[32]报道了3个中国家系的数个成员在使用氨基糖甙类抗生素后发生毒性耳聋,3个家系中均证实呈现母系遗传的线粒体基因mtDNA 12Sr RNA的1555碱基A→G突变。随后,非洲、西班牙、日本、蒙古、南美、以色列也有家系报道。在美国,带有A1555G突变的耳聋患者占全部氨基糖甙类抗生素引起耳聋患者的15%,说明这一突变在人群中的较高发生率。袁慧君等[33]对3个有明确氨基糖甙类药物应用史的母系遗传家系的研究发现,A1555G突变并非氨基糖甙类抗生素易感的惟一分子学机制。王力红等[34]调查我国西南地区氨基糖甙类抗生素药物性耳聋时,发现患者中约30%有母系遗传家族史,线粒体DNA A1555G突变有较高检出率,是影响药物易感性的重要因素。戴朴等[9]检测了全国18个省的2 016例非综合征型耳聋病例线粒体DNA 12Sr RNA A1555G突变,全国平均检出率为2.83%。携带线粒体A1555G突变者还可以在没有使用氨基糖甙类抗生素的条件下出现耳聋,也就是说氨基糖甙类抗生素是影响这种基因突变的表现型的1个外在因素,由于线粒体A1555G的突变,使得人类的线粒体12Sr RNA的结构更像细菌的r RNA,从而对氨基糖甙类抗生素表现出敏感性。

2.2 线粒体DNA C1494T突变 2004年,Zhao等[35]报道了一个与AAID及非综合征型聋有关的mt DNA C1494T突变的大家系,让人类对线粒体DNA突变与耳聋的研究进展又进了一步。在没有使用氨基糖甙类抗生素时,这个家庭中的一些母系亲属表现出迟发型/进行性耳聋,其发病年龄和严重性也表现出很大的不同。王秋菊等[36]在两个母系遗传性耳聋家系中共发现了18名线粒体12Sr RNA C1494T突变成员,这些携带者中有13名发生了耳聋,在发生耳聋的患者中,除1名患者在3岁时肌注1支奎宁后出现重度耳聋,3名患者缺乏明确的用药史以外,其余9名耳聋患者均有明确的氨基糖甙类抗生素应用史,结果显示两个家系成员的耳聋与氨基糖甙类抗生素的应用密切相关。mt DNA C1494T突变位于mt DNA 12Sr RNA的小核糖体亚单位的编码区域,其序列从细菌到哺乳动物是高度保守的。当发生C1494T突变时,可以形成新的1494U-A1555碱基配对,这和12Sr RNA的A1555G突变造成的1494C-G1555碱基配对在结构上相似[35]。研究表明:由C1494T或A1555G突变所形成新的U-A或G-C碱基配对使得这个r RNA解码区的二级结构与大肠杆菌的16SRNA的相应区域更加相似,因而这个突变实际上使线粒体DNA与氨基糖甙类药物的结合更加容易[37],而临床研究也发现携带这些突变的个体接受氨基糖甙类药物后,可以造成听力下降或原有的听力下降程度加重[35]。

2.3 线粒体DNA 961位C插入突变 Bacino等[38]报道的线粒体12Sr RNA 基因 961del T/insC(n)以及该基因中2个同质性的突变也可引起氨基糖甙类耳聋的易感性。Li等[39]对线粒体12Sr RNA进行了系统的突变分析,研究对象为中国散发的氨基糖甙类药物性聋和非综合征型耳聋的儿童。他们发现,在这一人群中48%为氨基糖甙类药物性耳聋;961位点的突变分别占氨基糖甙类药物性耳聋和非综合征耳聋病例的1.7%和4.4%;A1555G分别占13%和2.9%。曹新等[40]对一个6代507人中的137人耳聋的大家系致病基因定位研究,结果发现所有母系成员均存在mt DNA 12Sr RNA基因的A1555G及961insC双重同质性点突变,而在同时进行研究的2例非母系亲属及l例散发患者中未见这2个位点的改变。提示线粒体12Sr RNA基因区域A1555G和961insC的双重突变可能共同参与了AAID听力损害过程。但近年来文献[41,42]不支持 mtDNA 961del T/insC(n)突变是药物性耳聋的遗传基础的观点。李建忠等[43]在中国1个耳聋家系的所有9例母系成员中均检出mtDNA 961del T/insC(n)突变,有明确氨基糖甙类抗生素用药史的4例中只有2例耳聋患者,其中1例为用药之前出现的先天性聋,另1例为用药后38年出现的轻度耳聋,突变不与耳聋共分离。该研究不支持mt DNA 961del T/insC(n)突变是该家系耳聋的致病突变,认为mt DNA 961位点附近可能是1个多变异的区域,mt DNA 961del T/insC(n)可能是1个与氨基糖甙类药物性耳聋不明确相关的多态。

2.4 线粒体DNA T1095C突变 T1095位点位于12Sr RNA的第25个螺旋上,该RNA的P位在许多物种中都高度保守,这个位点在线粒体蛋白质合成的起始过程中很关键[44]。1095位点T到C的转换打破了12Sr RNA第25螺旋茎杆结构中1个进化上保守的碱基对A-U[45],明显地改变了这个保守区域的二级结构。这一突变曾经在意大利的1个患有听神经病、氨基糖甙类抗生素耳聋和帕金森病的家系中发现[44]。在另外1个有母系遗传听力损失的意大利家系和1个有听神经病的中国患者的mt DNA中也发现1095 T>C的突变。1095 T>C突变在这些遗传上不相关但都存在听力损失的患者中出现,强烈提示其可能参与了听力损失的发病过程。Thyagarajan等[44]对携带1095 T>C突变的细胞系的呼吸链功能进行研究,发现该细胞系的氧化磷酸化复合体IV的活性大约是正常人的一半,而复合体II的活性也较正常的细胞系有所降低。Zhao等[46]推测1095 T>C进一步导致12Sr RNA的三级或四级结构发生改变,可能会影响线粒体的蛋白质合成功能,因此导致线粒体功能障碍和耳聋。袁永一等[47]检测134例NSHI患者发现3例1095 T>C突变并在75例听力正常的人群中也发现1例携带1095 T>C突变,提示mtDNA 1095 T>C突变可能与1555 A>G突变一样属于条件致病突变。

2.5 其他线粒体基因突变 有报道显示与非综合型耳聋相关的mt DNA点突变还有位于t RNASer(UCN)基因上的 A7445G、A7445C、G7444A、7472insC、T7510C 和 T7511C 突 变[48-53]。其 中,G7444A突变发生于没有A1555G突变的耳聋病例,但随后的研究发现在遗传性耳聋患者中可同时存在线粒体DNA A1555G突变与G7444A突变,进一步的研究提示G7444A突变致聋机理与A7445G突变相似[54]。徐延军等[55]认为 G7444A突变可能共同参与了A1555G听力损害的过程,但尚缺乏G7444A突变单独存在导致耳聋的证据。刘玉和等[56]对128例NSHI家系成员和133例NSHI患者进行了A7445G突变检测,均未发现突变。Zhiyuan Li等[57]报道线粒体12Sr RNA 基因的A827G、T1005C和A1116G突变可能参与AAID的发病。这些线粒体基因突变在AAID中是否与线粒体A1555G有协同作用或单独起作用,目前研究较少,有待进一步研究总结。

2.6 致病机制 关于氨基糖甙类抗生素耳毒性的发生机制,管敏鑫等[58]认为氨基糖甙类抗生素敏感的位点在线粒体核糖体内。氨基糖甙类抗生素先进入耳蜗和前庭,然后积累起来。这种药物通过与12S r RNA特别是那些有A1555G突变或者C1494T突变的线粒体的相互作用,而抑制线粒体蛋白合成,这些线粒体的翻译缺陷导致耳蜗和前庭细胞内ATP的产量下降。同时,这些氧化磷酸化的缺陷导致大量活性氧(ROS)的产生,因而损伤线粒体和细胞内的蛋白、脂类和核酸。结果,线粒体的通透性转运孔道开放并启动细胞死亡途径,这将导致耳蜗和前庭细胞功能的丧失或细胞死亡并出现听力损失。

线粒体A1555G突变是造成耳聋发生的一个主要因素,但是它自身并不足以引起耳聋的表型,其他一些修饰因子,如氨基糖甙类药物或者核修饰基因,调节了A1555G或C1494T的表型显示[59]。在线粒体中可能还有尚未发现的突变位点,通过与核修饰基因在结构和功能上相互作用,达到影响线粒体突变表型的显示。

展望

非综合征性耳聋相关基因的深入研究对耳聋的病因学认识、诊断和治疗已经形成了积极的影响。随着对大量耳聋基因的了解,人类已经开始把研究成果应用于临床工作,在许多国家都已经开展了耳聋基因检测。2004年意大利人Coviello[60]对5 449例妊娠3个月的孕妇做了产前染色体和DNA检测,其中2 997人接受了35delG基因突变检查,有67人证实为突变携带者,此项研究表明了产前基因检测和咨询是可行的。因遗传性耳聋在全世界范围都有很高的发生率,故基因诊断及治疗工作有着极其重要的意义。在中国也开始了耳聋基因筛查工作,戴朴[9]在2006年进行了全国范围的NSNI流行病学调查检测了GJB2 235delC和线粒体DNA 12Sr RNA A1555G 基因。李丽[61]在 2009 年对1 234例新生儿进行了听力与聋病易感基因mt DNAA1555G、GJB2和SLC26A4的联合筛查,基因筛查未通过者32例,其中2例为mtDNA A1555G突变阳性,GJB2基因235delC杂合突变20例,SLC26A4基因IVS7-2A>G杂合突变10例,耳聋基因阳性率26‰(32/1234)。对这些基因筛查结果的分析与后期的干预,不仅能预防受筛查本人听力损失,而且也可以锁定一些聋病高危人群,给他们预警,防止聋病的发生,或是通过遗传学咨询避免聋病基因的继续下传。我国具有丰富的耳聋基因资源,可以开展大规模基因突变筛查,有可能发现中国人特有的耳聋相关基因或突变类型,并且全国不同地区各种耳聋基因的致病率,各种耳聋基因的突变的频率和分布,特定耳聋基因分布和多态性均不同。

迄今为止,在耳聋基因的发现及诊断方面已有了阶段性的成果,还远不能解释临床中出现的各种耳聋表型特征出现的原因,而且很大一部分还限于实验室阶段,检测手段尚待完善,简便、可靠、经济并能够提供给临床应用的基因检测及治疗方法还有待进一步研究及改进。随着人类后基因组时代的到来,基因敲除、蛋白质组学的发展及各种蛋白相互作用机制的发现将加速致病基因的功能研究。总之,对耳聋发生机制,发展的分子水平变化过程的认识,最终将为耳聋疾病进行早期诊断、遗传咨询、预防和治疗提供理论基础。

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