盆腔淋巴结清扫术在浸润性膀胱癌治疗中的意义

秦 超， 李 普， 殷长军

自从1886年Johns Hopkins医学院的Halstead[1]提出原发肿瘤是通过淋巴系统转移至局部淋巴结以来，局部淋巴结清扫术被视为外科根治性手术的一部分。淋巴结清扫术在生殖泌尿系统肿瘤手术治疗中的作用也越来越被重视。在睾丸、阴茎恶性肿瘤手术治疗中局部淋巴结清扫已被包括在标准术式中，而在前列腺癌以及肾癌的治疗中也有很多资料显示出局部淋巴结清扫的重要性。近来，在浸润性膀胱癌治疗中，盆腔淋巴结清扫的作用备受关注，本文就此作一综述。

1 历史

1936年Colston和Leadbetter[2]对98例膀胱癌患者行尸检，发现淋巴结转移多局限于盆腔内，由此提出了膀胱癌患者手术中切除盆腔淋巴结的必要性。1946年Jewett等[3]在另外一份107例的尸检报告中证实并发展了该观点，提出原发肿瘤浸润的深度与淋巴结转移范围相关，第一次提出了膀胱肿瘤的Jewett-Marshall分期系统。

1950年，Kerr与Colby[4]第一次提出了行盆腔淋巴结清扫可提高膀胱癌患者的生存率。同年，Leadbetter与Cooper[5]发表文章报道了他们扩大的盆腔淋巴结清扫手术并定义了清扫的范围：上至腹主动脉远端，侧面到生殖股神经，远端到旋髂静脉及闭孔淋巴结。提出扩大盆腔淋巴结清扫有可能提高浸润性膀胱癌患者的生存率。

2 膀胱淋巴系统的解剖

1950年Leadbetter和Cooper提出，膀胱的淋巴引流是由淋巴管和淋巴腺完成的，共分为6个区域：(1)膀胱壁内的淋巴管网，包括从黏膜下层到肌层；(2) 膀胱周围前、侧、后方脂肪组织中的淋巴结；(3) 盆腔淋巴干，即由中部淋巴结通向髂内或髂外淋巴结的淋巴管系统；(4) 局部盆腔淋巴结，髂内组、髂外组、骶前淋巴结组；(5) 从局部淋巴结通向髂总淋巴结的淋巴管；(6)髂总淋巴结，这些髂血管周围淋巴组织被认为是膀胱肿瘤转移的第二站。

目前认为，绝大部分膀胱癌患者的淋巴结转移部位位于髂内、髂外和闭孔淋巴结。Smith和Whitmore[6]报道在其研究的134例膀胱癌淋巴结转移病例中74%发生闭孔或髂内淋巴结转移，65%出现髂外淋巴结转移，20%存在髂总淋巴结转移。并首次报道了膀胱癌转移的淋巴系统解剖研究。Leissner等[7]对484例接受根治性膀胱切除术患者的临床及病理资料进行了研究，并对其中321例患者进行了长期随访，结果显示了相似的淋巴结转移部位，进一步支持了淋巴结清扫术治疗膀胱癌的重要性。

3 淋巴结清扫术的范围

扩大淋巴结清扫范围包括有腹主动脉分叉和髂总血管周围；生殖股神经内侧；旋髂静脉、闭孔、髂内、骶前淋巴组织[8]。也有学者提出：清扫范围上至肠系膜下动脉平面[9]。标准淋巴结清扫的范围则相对局限：在髂总动脉分叉平面以下，侧面和远端与扩大盆腔淋巴结清扫范围基本一致，但不包括骶前淋巴结。

4 膀胱癌患者预后与淋巴结清扫术的相关性

影响膀胱癌患者预后的因素包括：原发肿瘤的范围与分期，淋巴结清扫的范围，淋巴结清扫的数量。此外，淋巴结密度(阳性淋巴结的数量/清扫的淋巴结数量)也提供了重要的预后信息。

4.1 原发肿瘤的范围与分期

Abdel-Latif等[10]报道行根治性全膀胱切除术后发现淋巴结转移的阳性率大约为25%。南加州大学的一项研究表明[11]，1 054例患者中有246例(23%)发生淋巴结转移。淋巴转移发生率与肿瘤分期相关，浅表膀胱肿瘤(pT0，pTa，pTis，pT1)发生率为5%；浅肌层肿瘤(pT2a)发生率为18%；深肌层肿瘤(pT2b)发生率为27%；侵犯膀胱壁外肿瘤(pT3)发生率为45%，pT4期肿瘤淋巴结转移发生率为45%。另一组更新的研究显示[12]：在其所研究的根治性全膀胱切除病例中，有35.4%发生淋巴结转移，其中pT0、pTa、pTis发生率为0，pT1发生率为16.7%，pT2、pT3 及pT4发生率分别为40%、47%及 48%。

目前，关于膀胱淋巴结转移的分期标准是：N0 未发现淋巴结转移，N1 单个转移淋巴结<2 cm，N2 单个转移淋巴结2～5 cm或多个转移，N3转移淋巴结>5 cm。Vieweg等[13]1999年报道膀胱癌淋巴结转移患者的无复发生存率与N分期有关，N1、N2、N3分期患者3年无复发生存率分别为50.6%、34.5%、0。Herr等[14]2003年报道在淋巴结阳性患者中N分期与患者存活率有相关性。Mills等[15]认为那些局限淋巴结转移、较小淋巴结转移、无淋巴结包膜穿孔的患者预后相对较好。因此，目前关于N分期对预后的判断尚存争议。

4.2 淋巴结清扫的范围

4.2.1 清扫腹主动脉分叉以上淋巴结的意义 Leadbetter与Cooper[5]当时认为清扫主动脉分叉以上的淋巴结是困难的，而不应作为全膀胱切除手术的一部分。然而， Stein等[11]与Leissner等[9]分别于2001年和2004年报道：包括肠系膜下动脉以下的扩大淋巴结清扫是安全的，并经病理证实从腹主动脉分叉的淋巴结转移至肠系膜下动脉以下淋巴结的可能性。在淋巴结转移患者中，16%的患者淋巴结转移包括了腹主动脉分叉以上的淋巴结。因此，他们强调行扩大盆腔淋巴结清扫的必要性。Vazina等[16]的报道也支持了这一观点。Poulsen等[17]1998年的报道发现，肿瘤局限于膀胱内并淋巴结阴性患者接受扩大淋巴结清扫术后5年无复发生存率为85%，而接受标准淋巴结清扫患者的5年无复发生存率为64%。Ather等[18]对现有临床资料的回顾分析，进一步支持了上述观点，扩大的淋巴结清扫不仅有助于肿瘤的分期及预后判断，更具有潜在的治疗作用，能够显著增加患者的生存率。Steven等[19]对由同一位医师行根治性膀胱切除及淋巴结清扫的336例做出的回顾性分析显示，19%患者术后检测出淋巴结转移，其中又有34%的阳性淋巴结位于标准淋巴结清扫区域以外，标准淋巴结清扫将无法发现这部分转移的淋巴结。目前，对于肠系膜下动脉和腹主动脉分叉之间的淋巴结清扫术较少使用，但是否有必要仍存在争议。

4.2.2 是否应行双侧淋巴结清扫 Wishnow等[20]于1987年提出单侧膀胱肿瘤是否应行双侧淋巴结清扫。Leissner等[21]发现局限于一侧膀胱壁的膀胱癌发生双侧转移的可能性很大。2001年，Mills等[15]对83例接受根治性膀胱切除术后患者淋巴结转移情况进行研究，发现有41%的单侧膀胱癌患者发生了对侧淋巴结转移。2004年Abol-Enein等[22]对200例接受扩大淋巴结清扫术患者的研究中发现，24%的患者有淋巴结转移，其中39%为双侧淋巴结转移。所以，行双侧淋巴结清扫是必要的。

4.2.3 是否清扫骶前淋巴结 Stein等[11]的研究发现在有淋巴结转移的患者中，转移到骶前淋巴结的可能性仅为1%～3%，似乎可不行骶前淋巴结清扫。但是很快就有研究得出了相反的结论：Leissner等[21]报道8%的患者淋巴结转移也包含了骶前淋巴结，因此认为手术中不应忽视；Steven等[19]的研究发现发生骶前及髂总淋巴结转移的患者比例甚至达到了34%，进一步支持手术中应行骶前淋巴结清扫。然而到目前为止，尚无关于骶前淋巴结清扫对患者生存率影响的报道。

4.3 淋巴结清扫的数量

评估切除淋巴结数量的影响因素有：清扫的范围(扩大或标准)，病理医师对淋巴结的寻找和评估的勤奋性，送检病理的标本是整块或分块。2006年南加州大学证实分块的淋巴结送检后检出淋巴结的数量明显增加。淋巴结清扫的范围对淋巴结检出的数量有很大的影响，Bochner等[23]发现扩大淋巴结清扫和标准淋巴结清扫相比，可以明显增加淋巴结的数量。到底应该切除多少淋巴结才是有效的，到目前为止仍不明确。目前看来扩大淋巴结清扫和分块送检淋巴结似乎可以增加淋巴结数量，并改善患者的预后。

Herr等[24]回顾分析了268例接受全膀胱切除术的膀胱癌患者，其中24例未进行淋巴结清扫，98例进行了闭孔淋巴结清扫，146例进行了标准淋巴结清扫，3组患者5年生存率分别为33%、46%、60%。平均清扫淋巴结数量为10个，清扫<10个的患者5年生存率明显低于清扫>10个的患者(44%∶61%)。Leissner等[21]报道了清扫大于16个淋巴结的患者局部复发、远处转移及5年生存率分别为17%、10.5%、35%，而少于16个淋巴结的患者分别为27%、17%、23%。Honma等[25]的回顾性分析显示，在淋巴结清扫中切除≥13个淋巴结的患者远期存活率显著高于切除<13个淋巴结的患者。Noguchi等[26]分析了膀胱癌患者生存率影响因素(年龄、性别、肿瘤大小、数目、病理类型、pT、切除淋巴结数目)，发现其中切除淋巴结数目对于生存率影响最大，且切除超过20个淋巴结的病例生存率显著高于未达此标准的病例。目前，关于淋巴结清扫的最小数量尚无定论。

在一项多中心研究中，来自4个医疗中心的16位有经验(均至少有10年的膀胱切除手术经验)的泌尿外科医生，在3年中进行了1 091例全膀胱切除术。研究提出：外科手术中至少应清扫10～14个淋巴结，一般情况下切缘阳性率应低于10%，肿瘤较大的病例阳性率应低于15%，姑息性手术阳性率应低于20%，扩大比标准淋巴结清扫对于降低切缘阳性率及增加清扫淋巴结数量有利，并建议行全膀胱切除术时应行扩大淋巴结清扫术[27]。

Herr等[14]于2003年的研究显示，637例患者接受了根治性全膀胱切除术，其中489例(77%)淋巴结阴性，148例(23%)淋巴结阳性。当淋巴结清扫数量较多时，两组患者的生存率均得到提高。Leissner等[21]对447例接受根治性全膀胱切除术患者的研究也得到类似结论。而Koppie等[28]对1 121 例全膀胱手术病例的研究发现，随切除淋巴结数目的增加，存活率也持续上升。以上研究均没有得到最佳预后的最小淋巴结切除数目。

Stein等[29]于2003年报道，淋巴结清扫的数量与预后没有明确的统计学意义。Weingartner等[30]在1996年报道，在30例尸检中盆腔淋巴结平均数目为22.7(8～56)个，存在明显的个体差异。另外一个对336例淋巴结清扫的膀胱癌患者的研究显示平均清扫淋巴结数目为27(7～78)个，作者同样将之归因于个体差异[19]。因此，个体差异可能直接导致清扫的淋巴结数量不同，而淋巴结清扫数量与预后的关系有待进一步的确认。

4.4 淋巴结密度(阳性淋巴结数/清扫淋巴结数)

Stein等[29]研究发现，当淋巴结密度低于20%时，患者10年无复发生存率为43%，而高于20%时10年存活率仅17%。Herr等[14]对其所研究患者的5年生存率调查亦支持上述观点。Kassouf等[31]研究证实淋巴结密度在膀胱癌患者肿瘤特异性生存率的预测上显著优于TNM分期，淋巴结密度对生存率的影响更大。

5 盆腔淋巴结清扫术围手术期的并发症发生率与病死率

Nathanson等[32]于2003年将46例接受扩大淋巴结清扫术患者与另46例接受标准淋巴结清扫术患者进行比较，发现扩大淋巴结清扫增加手术时间63 min，但是在围手术期病死率、并发症发生率、失血量等方面无显著性差异。Braud等[12]的研究也支持此结论。

综上所述，根治性全膀胱切除加双侧盆腔淋巴结清扫是治疗高分期、浸润性膀胱肿瘤的标准术式。尽管淋巴结清扫范围仍没有明确，但越来越多的文献资料支持在根治性全膀胱切除术中行扩大淋巴结清扫是有意义的。因为目前引用的临床资料都是回顾性分析，而非随机双盲前瞻性的研究，所以其确切的临床意义尚不能肯定，有待进一步研究。目前资料显示，扩大淋巴结清扫必须包括髂总淋巴结，尽可能包括骶前淋巴结。尽管有作者提出更大范围的淋巴结清扫(包括肠系膜下和腹主动脉分叉之间)的观点，但目前仍存在很多争议。淋巴结密度对于那些高危、淋巴结阳性患者的预后可能更具意义。

[1] Halstead WS. The treatment of wounds[J]. Johns Hopkins Hosp Rep,1891,2:279.

[2] Colston JA, Leadbetter WF. Infiltrating carcinoma of the bladder[J]. J Urol, 1936,36:669-689.

[3] Jewett HJ, Strong GH. Infiltrating carcinoma of the bladder: relation of depth of penetration of the bladder wall to incidence of local extension and metastases[J]. J Urol,1946,55:366-372.

[4] Kerr WS, Colby FH. Pelvic lymph node dissection and total cystectomy in the treatment of carcinoma of the bladder[J]. J Urol, 1950,63: 842-851.

[5] Leadbetter WF, Cooper JF. Regional gland dissection for carcinoma of the bladder: a technique for one-stage cystectomy, gland dissection and bilateral uretero-enterostomy[J]. J Urol, 1950,63:242-260.

[6] Smith JA Jr, Whitmore WF Jr. Regional lymph node metastasis from bladder cancer[J]. J Urol,1981,126(5):591-593.

[7] Leissner J, Allhoff EP, Hohenfellner R,et al. Significance of pelvic lymphadenectomy for the prognosis after radical cystectomy[J]. Zentralbl Chir, 2002,127(4):315-321.

[8] Ghoneim MA, Abol-Enein H. Lymphadenectomy with cystectomy: is it necessary and what is its extent? [J]. European Urology,2004,46(4):457-461.

[9] Leissner J, Ghoneim MA, Abol-Enein H,et al. Extended radical lymphadenectomy in patients with urothelial bladder cancer: results of a prospective multicenter study[J]. J Urol,2004,171(1):139-144.

[10] Abdel-Latif M, Abol-Enein H, El-Baz M, et al. Nodal involvement in bladder cancer cases treated with radical cystectomy: Incidence and prognosis[J]. J Urol, 2004,172(1):85-89.

[11] Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: Long-term results in 1054 patients[J]. J Clin Oncol, 2001,19(3):666-675.

[12] Braud G, Battisti S, Karam G, et al. Prognostic value of lymph node dissections in bladder cancer treated with radical cystectomy[J]. Prog Urol, 2008,18(6): 351-357.

[13] Vieweg J, Gschwend JE, Herr H, et al. Pelvic lymph nodes dissection can be curative in patients with lymph node positive disease[J]. J Urol, 1999,161(2):449-454.

[14] Herr HW. Surgical factors in bladder cancer: more (nodes) + more(pathology)= less (mortality) [J]. BJU, 2003,92(3):187-188.

[15] Mills RD, Turner WH, Fleischmann R, et al. Pelvic lymph node metastasis from bladder cancer: outcome in 83 patients after radical cystectomy and pelvic lymphadenectomy[J]. J Urol, 2001,166(1):19-23.

[16] Vazina A, Dugi D, Shariat SF, st al. Stage specific lymph node metastasis mapping in radical cystectomy specimen[J]. J Urol ,2004, 171(5):1830-1834.

[17] Poulsen AL, Horn T, Steven K.Radical cystectomy: extending the limits of pelvic node dissection improved survival for patients with bladder cancer confined to the bladder wall[J]. J Urol ,1998, 160(6):2015-2019.

[18] Ather MH, Fatima S, Sinanoglu O. Extent of lymphadenectomy in radical cystectomy for bladder cancer[J]. World J Surg Oncol, 2005,15(3): 43.

[19] Steven K, Poulsen AL. Radical cystectomy and extended pelvic lymphadenectomy: survival of patients with lymph node metastasis above the bifurcation of the common iliac vessels treated with surgery only[J]. J Urol, 2007,178(4): 1218-1223.

[20] Wishnow KI, Johnson DE, Ro JY, et al. Incidence, extent and location of unsuspected pelvic lymph node metastasis in patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer[J]. J Urol,1987,137(3):408-410.

[21] Leissner J, Hohenfellner R, Thuroff JW, et al. Lymphadenectomy in patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder: significance for staging and prognosis[J]. BJU Int, 2000,85(7):817-823.

[22] Abol-Enein H, El-Baz M, Abd El-Hameed MA, et al. Lymph node involvement in patients with bladder cancer treated with radicalcystectomy: A patho-anatomical study-A single center experience[J]. J Urol, 2004,172(5):1818-1821.

[23] Bochner BH, Cho D, Herr HW, et al. Prospective packaged lymph node dissections with radical cystectomy: Evaluation of node count variability and node mapping[J]. J Urol, 2004,172(4):1286 -1290.

[24] Herr HW, Lee C, Chang S, et al. Standardization of radical cystectomy and pelvic lymph node dissection for bladder cancer; a collaborative group report[J]. J Urol ,2004,171(5):1823-1828.

[25] Honma I, Masumori N, Sato E, et al. Removal of more lymph nodes may provide better outcome, as well as more accurate pathologic findings, in patients with bladder cancer—analysis of role of pelvic lymph node dissection[J]. Urology, 2006,68(3): 543-548.

[26] Noguchi S, Takase K, Oogo Y, et al. Clinical significance of pelvic lymph-node dissection for the patients with locally invasive bladder cancer—correlation between the number of retrieved lymph nodes and prognosis[J]. Hinyokika Kiyo, 2006,52(5): 327-330.

[27] Sanderson KM, Stein JP, Skinner DG. The evolving role of pelvic lymphadenectomy in the treatment of bladder cancer[J]. Urol Oncol, 2004,22(3):205-213.

[28] Koppie TM, Vickers AJ, Vora K, et al. Standardization of pelvic lymphadenectomy performed at radical cystectomy: can we establish a minimum number of lymph nodes that should be removed? [J] Cancer, 2006,107(10): 2368-2374.

[29] Stein JP, Cai J, Groshen S, et al. Risk factors for patients with pelvic lymph node metastases following radical cystectomy with en bloc pelvic lymphadenectomy: the concept of lymph node density[J]. J Urol, 2003,170(1):35-41.

[30] Weingartner K, Ramaswamy A, Bittinger A, et al. Anatomical basis for pelvic lymphadenectomy in prostate cancer: results of an autopsy study and implications for the clinic[J]. J Urol ,1996,156(6):1969-1971.

[31] Kassouf W, Agarwal PK, Herr HW,et al. Lymph node density is superior to TNM nodal status in predicting disease-specific survival after radical cystectomy for bladder cancer: analysis of pooled data from MDACC and MSKCC[J]. J Clin Urol, 2008,26(1): 121-126.

[32] Nathanson SD. Insights into the mechanisms of lymph node metastsis[J]. Cancer, 2003,98(3):413-422.