家族性遗传性发作性运动诱发性运动障碍研究进展

何瑜玢(综述) 潘松青(审校)

发作性运动障碍是一类以发作性肢体不自主运动和躯体姿态异常,不伴有意识障碍为特征的疾病。临床上主要有两类:运动诱发型, 称为发作性运动诱发性舞蹈手足徐动症(paroxysmal kinesigcnic chmeoathetosis, PKC), 近几年称之为发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmal kinesigcnic dyskinesias,PKD);非运动诱发型,称为发作性肌张力障碍性舞蹈手足徐动症或发作性非运动诱发性运动障碍(paroxysmal dystonic choreoathetosis or paroxysmal non-kinesigenic dyskinesias,PDC/PNKD)[1,2]。发作性运动诱发性运动障碍是发作性运动障碍中最常见的类型, 可呈散发性、家族性和继发性3 种类型,其中家族性报道并不多见。通过PUBMED、CNKI 和SCIE 数据库检索到近十年国内外共报道家族性PKD 家系63 个, 国内家系24 个;国外家系39 个, 国外以复杂型PKD 家系居多, 多伴有不同类型的癫痫间、非热性和热性婴儿惊厥或偏头痛;国内多见于单纯型PKD 家系[3]。 现综述如下:

1 临床表现

散发性PKD 多找不到原因, 称为原发性PKD;家族性呈常染色体显性遗传,外显可不完全[4];继发性PKD 可见于多发性硬化、脑血管病、脑外伤、甲状腺功能亢进、原发性甲状旁腺功能低下、糖尿病、低血糖及人类免疫缺陷病毒(H IV)感染等[5,6]。根据是否合并其他疾病, 可分为复杂型和单纯型,复杂型多伴有不同类型的癫痫间、非热性和热性婴儿惊厥或偏头痛;单纯型PKD 家系不伴有其他疾病。PKD一般在儿童期或是青春期早期起病, 发病年龄范围3 ～33岁,平均发病年龄8.8岁。男性多见,男女患者之比为3 ～4∶1。静止状态下突然运动易诱发发作[7], 发作前部分患者可有先兆,如发麻、紧张感和其它奇怪的感觉,发作时患者神智清楚,表现为肌张力障碍、舞蹈症、手足徐动症、投掷样动作等不自主运动。多累及一侧肢体, 可波及对侧, 面、舌、躯干肌肉可同时受累。发作持续时间短(几秒到数分钟), 多数不超过1 min。发作次数不定, 最多可达100 次/d,随年龄增长发作频率和程度逐渐减轻[8];神经系统检查无异常体征;神经影像学、脑电图和病理检查多正常;使用抗惊厥药物有良好效果[9]。2004 年Brumo 等制定的原发性发作性运动诱发性运动障碍(PKD)新的诊断标准为:发作由运动触发;发作持续时间短,不超过1 min;发作时意识清楚, 无疼痛感觉;神经系统检查正常, 排除其他器质性疾病;抗癫痫间药物治疗有效;无家族史者,多在1～20 岁发病;若有家族史,发病年龄范围可放宽[10]。 2009 年刘鼎等应用由T sai 等在Heiman,Rabinow itz 和Yang 的基础上进一步改进的统计学研究方法首次提出中国单纯型PKD 家系存在遗传早现现象, 而伴发其他疾病的复杂型PKD 在临床和统计学上均未发现遗传早现。遗传早现被定义为在某些遗传性疾病中出现的病症在逐代传递过程中发病年龄越来越早, 症状越来越重的一种现象[11]。他们分析国内外无其他类似报道的原因在于PKD本身发病率低, 发病年龄相差小,国外单纯型家系少,因此缺乏统计学效应意义, 并指出PKD 的遗传早现现象可能并不具有普遍性, 伴有遗传早期的PKD 可能只是PKD 中的一个亚型, 与种族或单纯型有关,关于PKD 的遗传早现现象还需要在临床工作中不断观察总结, 并寻找其生物学机制。 PKD临床上极易误诊为癫痫间、原发性肌张力障碍或癔病等, 因此我们在临床工作中要不断加深对PKD 临床表现的认知。

2 发病机制

关于PKD 的发病机制尚不清楚, 主要争论集中在基底节病变、癫痫间学说和离子通道障碍, 近几年学者们不断从神经影像学, 分子生物学, 脑电图方面寻找支持这3 种可能的病理生理机制的依据, 目前报道主要有以下3 个方面:

2.1 基底节病变 Kerteszz 根据其发作时的特征性表现或正常的EEG 推测PKC 与多巴胺能系统的功能异常有关, 可能是由于锥体外系和一些联系通路的不成熟而阵发性的脱离纹状体控制产生的一种释放现象[12], 目前已得到了神经影像学方面的相关支持, 有学者利用(99m)Te 乙基半胱氨酸二聚体(ethyl cysteinate dimer, ECD)和单光子发射计算机断层(single photonussion computed tomogaphy, SPECT)对发作时和发作间期基底节区域脑血流灌注检测发现:发作时发作肢体对侧基底节区域脑血流灌注增高[13], 而发作间期双侧尾状核血流呈低灌注[14];因此推测PKD 患者的基底节区血供障碍, 导致基底节功能异常, 从而出现肌张力障碍等临床表现。

2.2 癫痫间学说 本病呈突发、短暂和无进展性,且合并癫痫间或有癫痫间家庭史的病例较普通人群高,部分患者发作期和发作间期有癫痫间样放电、抗癫痫间药物有效, 故本病与癫痫间可能有共同的生物学基础和离子通道缺陷, 被认为具有癫痫间性质, 系皮质下癫痫间或反射性癫痫间[15～18]。

2.3 离子通道学说 大部分病例试用苯妥英钠、卡巴西平、托吡酯、拉莫三嗪等多种抗癫药物, 发作均获得完全控制, 而这些抗癫药物均具有阻滞钠离子通道的作用,本病可能系钠离子通道障碍所致[19～20]。 离子通道学说被认为是PKD 最可能的一种发病机制。已报道的16 号染色体PKD 位点区域中, 有离子通道相关基因:编码钠离子载体蛋白的S LC54A2、SLC6A5 和SGLT2、编码ATP 结合位点蛋白的ABCC11 和ABCC22 及编码钠离子载体的基因CNGB1[21]。但是,Kikuchi 等最近对该区域内157 个候选基因共1563 个外显子基本囊括该区域内几乎所有蛋白编码基因和区域外的4 个离子通道相关基因(CACNG3,SCNNIB, SCNNJG 和CNGB1)进行突变分析并无阳性发现[22];Du 等对CACNG3,IL4R 和ABCC11 等基因的研究获得的同样也是阴性结果。因此还有待进一步研究离子通道学说, 探讨PKD 患者是否存在突变的离子通道相关基因。

3 PKD 疾病基因相关位点研究现状

由于PKD 的发病机制争议很多, 学者们试图通过遗传学研究来认识PKD 的发病机制,研究表明PKD 可呈散发或呈常染色体显性遗传并有易变的外显率为家族型特征;在不同人群的多个PKD 家族中发现它与16p12-q12 或16q13-q22 有关联, 这意味着PKD 有遗传异质性[24]。

国外报道已经进行的遗传定位的绝大多数家系属于复杂型PKD, 约占85%, 报道了两个比较成熟的复杂型PKD疾病基因相关位点,分别是伴发婴儿惊厥的复杂型PKD 家系,定位于EKD1(定位在D16S3100 和D16S771 之间18 cM的区域,即定位在16p11.2-q11.2)[25]和伴发全身强直阵挛发作性癫痫间的复杂型PKD 家系, 定位于EKD2(定位在16q13-22.1)[26],虽然两者同位于16 号染色体长臂上, 但位点区域并无重叠,Spacey 等对1 个英国单纯型PKD 家系进行了连锁分析,发现在已知的2 个PKD 位点区域均无明显信号,于是提出可能存在第3 个PKD 位点(EKD3)[27], 但尚未提出新的疾病基因相关位点的具体定位。Kikuchi T 等对7 个PKD 家族进行遗传学研究, 证实疾病相关基因位点在16p11-q21 区域,但是对157 个候选基因进行突变分析, 仅发现SCNNIG 和ITGAL 可能是PKD 的致病基因, 未发现其他阳性基因[28]。国内报道主要对单纯型家族性PKD 有基因研究,有学者报道PKD 疾病的主要致病基因位于16p12.1-q12 区域约19.34厘米[23];周瑾瑕等对两个单纯型PKD 家系基因连锁分析得出单纯型PKD 家系存在除EKD1 和EKD2 外新的疾病基因位点[29], 但示提出新的疾病基因相关位点的具体定位。2009 年刘鼎等对其中一个患者较多的家系进行遗传学研究报道单纯型PKD 家系的致病基因定位于3q28-29 的D3S1314 和D3S1265 之间10.2 cM 区域, 不同于EKD1 和EKD2,是一个新的PKD 致病基因位点, 同时发现该区域存在一簇与神经系统发育相关的基因:FGF12、HES1、ATP13A3/ATP13A4 和HRASLS, 未发现明确的离子通道相关基因[30]。2010 年, 有文献报道PKD 的疾病基因相关位点处于16 号染色体的着丝粒区域, 定位在D16S3093和rs9933187 之间即16p 11.2-q12.1 的6.2 cm 区间[31], 缩短了致病基因区域, 对PKD 的相关位点的研究有了进步。有研究表明, 良性家族性婴儿惊厥、婴儿惊厥和发作性舞蹈手足徐动症经连锁分析证实, 它们的基因都定位于16p12-q12;其基因也定位于16p12-q11.2(D16S3133 与D16S3137之间)[32], 提示在16 号染色体着丝粒周围区域可能存在着一个基因家族, 它们是多种发作性疾病的致病基因, 这些疾病之间可能存在相关性,16 号染色体着丝粒区域几个重复区域及重组区域的发现支持这种假说[33], 故关于复杂型PKD, 与伴发疾病之间的基因相关性有待进一步的研究。

目 前, 有报道位于16 号染色体着丝粒周围区域编码或控制离子通道功能的基因[ 包括ATP2AI,S RCAP(Snf2-related CBP activator protein), STX4A, GPT2(glutamic pyruvate transaminase 2), adenylate syclase 7,GNA01,CNCG3L,GNAO1 等][24], NHE5[34], FGF12[35～36]、AT P13A4[37]以及基底节功能相关的基因[38]可能是PKD 的重要候选基因, 我们可以对这些候选基因进一步检测并寻找更有可能的相关疾病基因。

总而言之, 近几年对PKD 疾病基因相关位点的研究得到越来越多的关注, 但是仍未克隆出治病基因, 目前的疑惑在于它是否还有其他致病基因位点? 单纯型和复杂型PKD的致病基因位点是否一致? 复杂型PKD 中PKD 与其伴发疾病的分子生物学方面有何相关性? 这些问题的解决可能有助于PKD 发病机制的研究、致病候选突变基因的筛选和致病基因克隆, 这些疑惑都值得并等待着我们去探讨。

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