天然药物与P-糖蛋白相互作用研究进展

徐 虹， 魏科达， 徐幸民， 赵绪元*

(1.中南大学药学院，湖南长沙410013;2.中南大学湘雅二医院药剂科，湖南长沙410011;3.昆明医学院附属延安医院药剂科，云南昆明650031)

植物药物是指以植物的部分或者全体为医疗目的的医药品，西方习惯于将植物药称为天然药物。现今，许多传统的中草药在中国、韩国、日本、泰国和新加坡等国家被广泛地用来治疗各种慢性疾病;不仅在亚洲国家如此，天然药物以其治病治本的独特优点越来越受到欧美国家的欢迎。天然药物和维生素一样，人们为了改善化学药物副作用或者增强体质而长期自主服用;调查显示，已约有40%的美国人生活中使用着补充和替代药品(CAM)-食物、植物药或者维生素等;它们广泛存在于谷物、蔬菜、水果和药用植物中，并被用于食品、药品和保健品的开发［1］。由于传统认识和长期以来对植物药的使用，使得人们一贯认为植物药毒性小，副作用少，可以放心使用。但是近来对一些植物药的研究发现，当一些植物药和化学药合用时，可以导致化学药的浓度升高或者降低，副作用增加或者疗效降低，并且带来一些不可预料的危险性。

1 P-糖蛋白

植物药与药物代谢酶CYP3A4和ATP结合的盒式膜转运蛋白相互作用是药物-植物药发生相互作用的主要机制之一。其中，P-糖蛋白(P-gp)是第一个被发现的人类ABC转运蛋白［2］，也是是多药耐药基因 (MDR1)的表达产物。P-糖蛋白首次在肿瘤细胞中发现，后来研究发现P-糖蛋白在肝、肾、血脑屏障、血睾屏障、毛细血管等正常组织的上皮细胞中也丰富表达。在生理状态下，P-糖蛋白主要参与内、外源药物和毒素的吸收、分布和排泄，对机体组织和器官行使防御保护的作用。肝药酶CYP3A4是一种重要的药物代谢酶，广泛参与药物代谢［3］。P-糖蛋白与CYP3A4关系密切，但是不直接参与药物代谢过程，对药物代谢过程也有影响，主要表现在通过对药物的逆向转运功能而影响小肠首过代谢。近来研究表明许多植物药及其活性成分可以调节或者影响P-糖蛋白作用。所以，这些植物药可以通过和P-糖蛋白发生相互作用来影响P-糖蛋白底物如抗精神病类、抗病毒类、抗真菌类、钙通道阻滞剂、免疫抑制剂类、抗肿瘤类、类固醇类等化学药物的代谢过程，产生不可预料的毒副作用，降低药效。下面综述总结了近年来植物药和P-糖蛋白相互作用研究进展。

2 与P-糖蛋白发生相互作用的植物药

目前，圣约翰草(St John＇s Wort)在植物药与P-糖蛋白作用研究中，圣约翰草是研究较多的一个典型的植物药。圣约翰草是欧洲用来缓解抑郁的中枢神经类药物，常与抗癌药物合用，以缓解接受化疗病人的轻度抑郁。一般认为圣约翰草能够诱导肝药酶CYP3A4是发生药物相互作用的主要机制。但是，进一步研究发现，圣约翰草中的主要提取成分贯叶金丝桃素是孕烷X受体的配体［4］。而孕烷X受体(PXR)的配体是CYP3A4和P-糖蛋白转录调节的关键因子。由此进行的人体内及体外实验表明，药物组与空白组相比，圣约翰草能够诱导P-糖蛋白表达并能增加P-糖蛋白介导的罗丹明-123外排。所以，圣约翰草可以和化学药物发生相互作用，主要是通过诱导肝药酶CYP3A4和P-糖蛋白两种机制发生的，这也提示在临床使用圣约翰草和CYP3A4底物或者P-糖蛋白底物合用时，应考虑发生相互作用的可能性，须小心谨慎，避免相互作用的发生［5］。

紫锥花(Echinacea)属松果菊种属植物，是北美洲原住民用来治疗蚊虫叮咬的植物，有“印第安的药草”之称，自古就被拿来使用。紫锥花的天然成分能促使人体增加T细胞的数目，增强免疫力，除有助预防上呼吸到的感染、感冒发烧外，紫锥花亦有助消减皮肤感染。所以，从紫锥花的根、叶、花中提取的天然成分已被制成胶囊、片剂、乳膏、凝胶等剂型上市，逐渐成为全球药品市场上的一个重要的植物药，并且居身美国植物药销售前三名。紫锥花作为一种日常非处方药，人们经常同一些化学药物一同服用，这样，就有和化学药物作用的潜在危险性。同时，对紫锥花的体外研究也是越来越深入。挪威研究者用Caco-2细胞模型对紫锥花进行体外转运实验［6］，发现，在较高的浓度0.4～6.36 mg/L，紫锥花提取物能够线性的降低P-糖蛋白介导的地高辛的转运，表明紫锥花对P-糖蛋白功能的抑制呈剂量依赖性。这样，紫锥花提取物能够参与P-糖蛋白介导的底物转运，就有可能参与P-糖蛋白底物的代谢，与P-糖蛋白底物合用应该引起注意。

人参(Ginseng)是中国传统中药中的一味经典生药，为五加科植物人参的干燥根。由于其主要有大补元气，固脱生津，安神的功效，并且有抗疲劳、抑瘤、增强免疫力、降血糖等药理作用，所以一些年老体弱、身体虚寒或者伴有慢性疾病的人常服食人参进补。另外，人参炖乌鸡、清蒸人参甲鱼、人参黄芪粥、人参莲肉汤等人参药膳也是人们喜爱的食谱。人参是人们服食较多的一味中草药，且其中成分复杂，富含人参皂苷及黄酮类，在研究抗病毒类药物与植物药相互作用时［7］，体外实验证明人参可以通过P-糖蛋白和HIV酶抑制剂利托那韦发生相互作用。一些癌症病人也常服用人参，其中紫杉醇、多柔比星、长春碱等抗肿瘤药是P-糖蛋白底物，如果同时服用，可能会通过P-糖蛋白与化疗药物发生相互作用，影响抗肿瘤药物的代谢，改变其血药浓度和疗效。又因为抗肿瘤药物的毒性较大，很可能会增加抗肿瘤药物的毒副作用，产生一些威胁生命的反应。

姜黄(Curcuma)是一种传统的中草药，为姜科植物姜黄(Curcuma longa L.)的干燥根茎 ，其功能主治破血行气，通经止痛。姜黄中的主要活性成分姜黄素具有抗氧化，延缓衰老，抗肿瘤、抗炎及免疫调节等生理活性，其毒副作用小，作为一种功能性保健品受到国内外的广泛关注。但是，近来有研究表明用Caco-2细胞对姜黄提取物和姜黄素进行体外考察［8］，总的姜黄提取物能够通过上调P-糖蛋白表达水平和MDR1基因 mRNA表达水平，显著的增加P-糖蛋白活性;但是有趣的是体外实验中姜黄素降低P-糖蛋白和MDR1基因mRNA表达水平，进而降低P-糖蛋白P-糖蛋白的功能活性。所以，由于姜黄和姜黄素对P-糖蛋白的这种相反作用，它们与P-糖蛋白底物一起服用应该小心，谨慎，避免药物-植物药相互作用。

植物银杏(Ginkgo)的成熟种子也是一味重要的中药-白果，主要用于化痰、定喘和止带。近来对银杏叶、果提取物的研究表明，其对中枢神经系统、脑血管系统等均有保护作用，并作为保健品开发上市。随着银杏应用日益广泛，对银杏的研究也逐渐深入银杏中的酸性物质能够抑制肝药酶CYP-1A2，2C9，2C19，2D6，3A4［9］。最新研究证明，白果银杏是孕烷X受体的一个新的激动剂，而孕烷 X受体是P-糖蛋白与CYP3A4表达的关键调节因子。体内试验中，银杏提取物与P-糖蛋白底物同时服用，Cmax增加了51% 这样，(AUC)0-24增加了47%;白果银杏还有可能通过激动孕烷X受体而和P-糖蛋白发生相互作用，进而和P-糖蛋白底物发生相互作用。这些都表明了银杏提取物在人体内可以抑制P-糖蛋白功能，当它和P-糖蛋白底物一起服用时，应该及时调整剂量，注意药物血药浓度和不良反应。

五味子(Schisandrin)是木兰科植物北五味子的干燥成熟果实，能收敛固涩、益气生津。五味子富含蒽环类、生物碱类等成分。其中所含的五味子素B是从五味子中分离的一个天然成分。体外实验表明五味子素B能够逆转MDR细胞的特异性过表达P-糖蛋白，以及抑制P-糖蛋白功能使其底物药物在细胞内重新蓄积，这些都表示五味子素B是P-糖蛋白的一个新的抑制剂，在药物与五味子同时服用时应引起注意［10］，避免不可预料的副作用。

大蒜(Garlic)，为百合科葱属植物蒜 (Allium sativum L.)，以鳞茎入药，含挥发油约0.2%，油中主要成分为大蒜辣素，具有杀菌作用;主要用于痢疾泄泻，解毒、杀虫。大蒜除了药用外，也是人们日常饮食中不可缺少的调味剂，煎汤、生食、煮食均可。所以人们对大蒜的服用更具有自主性。但是对大蒜这一常用的植物的深入研究发现，体外实验以Caco-2细胞为实验模型时，大蒜提取物能够显著地增强P-糖蛋白底物罗丹明-123的外排，，而且大蒜所含成分槲皮素和大蒜素可以抑制P-糖蛋白底物利托那韦的外排以及CYP3A4酶的代谢。这样一来，对大蒜的食用应该注意避免和P-糖蛋白或者CYP3A4底物药物合用，避免发生降低疗效或者其他相互作用［11］。

3 可能与P-糖蛋白发生相互作用的植物药

除了以上提到的药物，其他一些中草药、植物也受到越来越多的关注，对其与化学药物的相互作用机制研究也逐渐增多。以下是一些通过体内外实验后显示可能与P-糖蛋白底物发生相互作用的植物药，见表1:

表1 可能与P-糖蛋白发生相互作用的植物药

续表

续表

除以上植物药外，一些食物如大豆［30］、土豆［7］、烟草［31］、芒果［32］等日常饮食业也可以和 P-糖蛋白发生相互作用。

4 植物药与P-糖蛋白相互作用机制

P-糖蛋白参与内、外源药物和毒素的吸收、分布和排泄。当植物药和P-糖蛋白发生相互作用时，主要是影响P-糖蛋白的摄取、外排以及转运功能;在蛋白水平上影响P-糖蛋白的表达;在基因水平上影响多药耐药基因(MDR1)mRNA的表达，进而影响P-糖蛋白的功能。近来研究证明了核受体(PXR)即孕甾烷受体的配体是P-糖蛋白转录调节的关键因子［33］。所以，植物药如圣约翰草的活性成分贯叶金丝桃素也可以通过激活 PXR诱导P-糖蛋白表达，调节P-糖蛋白功能。

5 结语

P-糖蛋白是一种相对分子质量为170 ku的跨膜糖蛋白，其底物不具有特异性。另一方面，植物药所含成分丰富而复杂，所以与P-糖蛋白发生相互作用的可能性很大。由于肝药代谢酶CYP3A4A的底物与P-糖蛋白的底物具有很大的同源性，即CYP3A4A的底物有可能同时为P-糖蛋白的底物;而且，一些CYP3A4A诱导剂或者是抑制剂同时也可以调节P-糖蛋白。除以上已经进行过体内外实验研究或者有相关临床报道的天然药物外，对一些能影响肝药代谢酶CYP3A4活性的植物药如独活、白芷、红花等中草药在临床上与其他药物合用都应引起注意，尤其对于不良反应严重、治疗窗窄的P-糖蛋白底物应密切观察血药浓度，尽量避免合用，防止植物药-药物相互作用及致命性的毒副作用的发生。

［1］Tang Jingcheng，Zhang Jinnan，Wu Yingting，et al.Effect of the Water Extract and EthanolExtract from Traditional Chinese MedicinesAngelica sinensis(Oliv.)Diels，Ligusticumchuanxiong Hort.and Rheum palmatum L.on Rat Liver Cytochrome P450 Activity［J］.Phytother Res，2006，20(5):1046-1051.

［2］马云芳，裴得胜.P-糖蛋白的研究进展［J］.现代生物医学进展，2008，8(8):1584-1587.

［3］孙 雅，陈西敬.CYP3A和P-糖蛋白在药物肠首过效应中的协同作用［J］.中国药科大学学报，2008，39(3):285-288.

［4］Hennessy M，Kelleher D，Bullock Peter L，et al.St John＇s Wort increase empression of P-glycoprotein Implications for drug interaction［J］.Blackwell Science Ltd Br J Clin Pharmacol，2002，53(4):75-82.

［5］Kobet M，Pohl K，Efferth T，et al.Molecular mechanisms underlying St.John＇s wort drug interactions［J］.Curr Drug Metab，2008，9(10):1027-37.

［6］Hansen T S，Nilsen O G.Echinacea purpurea and P-Glycoprotein Drug Transport in Caco-2 Cells［J］.Phytother Res，2009，23(1):86-91.

［7］Bodensee L.Review Article:Cytochrome P450 enzyme，and transportprotein mediated herb-drug interactions in renal transplantpatients:Grapefruit juice，St John＇s Wort-and beyond!［J］.Nephrology，2008，13(10):337-347.

［8］Houa Xiaolong，Kyoko T，Ken T，et al.Curcuma drugs and curcumin regulate the expression and function of P-gp in Caco-2 cells in completely opposite ways［J］.Int J Pharm，2008，358(2):224-229.

［9］Yeung E Y，Sueyoshi T，Wang D，et al.Identification of Ginkgo biloba as a novel activator of pregnane X receptor［J］.Drug Metab Dispos，2008 ，36(11):2270-6.

［10］Pan Qiangrong，Wang Tao，Hu Xun，et al.Schisandrin B—A novel inhibitor of P-glycoprotein［J］.Biochem Biophys Res Commun，2005，335(1):406-411.

［11］Berginc K，Akelj S Z，Ursic D，et al.Aged Garlic Extract Stimulates P-Glycoprotein and Multidrug Resistance Associated Protein 2 Mediated Effluxes［J］.Biol Pharm Bull，2009，32(4):694-699.

［12］Bhardwaj R，Glaeser H，et al.Piperine，a Major Constituent of Black Pepper，Inhibits Human P-glycoprotein and CYP3A4［J］.J Pharmacol Exp Ther，2002，302(2):645-650.

［13］Engdal S，Nilsen O G.Inhibition of P-glycoprotein in Caco-2 cells:Effects of herbal remedies frequently used by cancer patients［J］.Xenobiotica，2008，38(6):559-73.

［14］辛华雯，吴笑春，余爱荣，等.黄连素对P-糖蛋白底物在Caco-2和L-MDR1细胞跨膜转运的影响［J］.中国药理学通报，2007，23(6):799-780.

［15］黄蓓蓓，李国锋，任非，等.甘草与芫花对P-糖蛋白底物罗丹明123经空肠黏膜透过性的影响［J］.中国中药杂志，2008，33(21):2521-6.

［16］王宝莲，李 燕.植物药-化学药药代动力学相互作用及机制研究进展［J］.中国药理学与毒理学杂志，2008，22(3):237-240.

［17］Li Xingxiao，Zhou Zhiwei，Zhou Shufeng，et al.Role of P-glycoprotein in the transport of tanshinone I，one active triterpenoid from Salvia miltiorrhiza［J］.Drug Metab lett，2008 ，2(3):223-230.

［18］王天晓，杨晓虹.功劳木中异汉防己碱对P一糖蛋白介导的人乳腺癌细胞多药耐药性的逆转作用［J］.药学学报，2008，43(5):461-466.

［19］Limtrakul P，Siwanon S，Yodkeeree S，et al.Effect of Stemona curtisii root extract on P-glycoprotein and MRP-1function in multidrug-resistant cancer cells［J］.Phytomedicine，2007，14(2):381-389.

［20］Holland M L，Arnold J C，et al.Interaction of plant cannabinoids with the multidrug transporter ABCC1(MRP1)［J］.Eur J Pharmacol，2008，591(1):128-131.

［21］Pillai，Unnikrishnan M D，Jameel M D，et al.Grapefruit Juice and Verapamil:A Toxic Cocktail［J］.SMJ，2009，102(3):308-309.

［22］何 卉，陈西敬，王广基.白藜芦醇及其糖苷白藜芦醇苷与药物外排转运体的相互作用研究［J］.中国临床药理学与治疗学，2008，13(4):366-372.

［23］Nguyen V T B，Darbour N.Selective modulation of P-glycoprotein activity by steroidal saponines from Paris polyphylla［J］.Fitoterapia，2009，80(1):39-42.

［24］Johanna W.Extracts and Kavalactones of piper methysticum G.forst(Kava-Kava)inhibit p-glycoprotein in vitro ［J］.Drug Metab Dispos，2005，3(1):1580-1583.

［25］Engi H，Hohmann J，Gang G，et al.Chemoprevention and Inhibition of P-glycoprotein Cancer Cells by Chinese Medicinal Herbs［J］.Phytotherapy Res，2008，22(1):1671-1676.

［26］Hidenori K，Junichi K，Isao A，et al.Inhibition of P-glycoprotein-mediated transport by extracts of and monoterpenoids contained in Zanthoxyli Fructus［J］.Toxicol Appl Pharm，2005，209(2):167-173.

［27］陈 彦，贾晓斌，胡 明，等.淫羊藿苷在Caco-2细胞单层模型中的吸收机制［J］.中国中药杂志，2008，33(10):1164-1167.

［28］Hellum B H，Tosse A，Hoybakk K，et al.Potent in vitro inhibition of CYP3A4 and P-glycoprotein by Rhodiola rosea［J］.Planta Med，2010，76(4):331-8.

［29］Takahashi T，Kaku T，Sato T，et al.Effects of Acanthopanax senticosus HARMS extract on drug transport in human intestinal cell line Caco-2.［J］.J Nat Med，2010，64(1):55-62.

［30］Nair V D，Foster B C，Thor A J，et al.In vitro evaluation of human cytochrome P450 and P-glycoprotein-mediated metabolism of some phytochemicals in extracts and formulations of African potato［J］.Phytomedicine，2007，14(7-8):498-507.

［31］Pan Wenchi，Chen Rueiming，Shen Ynhchiang，et al.Suppressive effect of tobacco smoke extracts on oral P-glycoprotein function and its impact in smoke-induced insult to oral epidermal cells［J］.Toxicology Lett，2009，185(2):116-123.

［32］Chieli E，Romiti N，Rodeiro I，et al.In vitro modulation of ABCB1/P-glycoprotein expression by polyphenols from Mangifera indica［J］.Chem Biol Interact，2010，3(27):1045-1051.

［33］Matthew W，Wilson N，Carlos R G，et al.Hagedorn Expression of the Multi-Drug Resistance Proteins and the Pregnane X Receptor in Treated and Untreated Retinoblastoma［J］.Curr Eye Res，2009，(34):386-394.