三维适形放疗同步TP方案化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌*1

李春英 魏 林

(泰山医学院附属泰山医院放疗科,山东 泰安 271000)

肺癌已成为目前人类死亡的主要原因,不能手术的局部晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma, NSCLC)大约占肺癌的40%,单一治疗生存率低,2年生存率仅为10%[1]。放射治疗是治疗局部晚期非小细胞肺癌患者的重要手段。近来多主张化疗、放疗综合治疗,以期延长生存期。根据局部晚期非小细胞肺癌的生物学行为和临床特点,我科于2005年10月至2007年10月进行了三维适形放射治疗联合多西他赛+顺铂同期化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床研究。结果报道如下。

1 材料与方法

1.1病例选择 (1)经病理学(和/或细胞学)及影像学证实的局部晚期NSCLC初治患者(UICC1997分期标准,除外N3及恶性胸水),医学原因不能手术,或在技术上手术不能切除; (2)年龄18～70岁; (3)卡氏评分(KPS)≥70; (4)确诊前半年体质量减轻小于原体质量的5%; (5)无严重的可能影响治疗计划按期完成的内科疾病; (6)治疗过程中出现远地转移和其他内科疾病导致治疗计划不能按期完成者剔除。

1.2一般资料 63例局部晚期NSCLC初治患者随机分成单放组(三维适形单纯放射治疗组)和同期组(三维适形放射治疗+多西他赛同期化疗组)。单放组30例(男19例,女11例),中位年龄47岁;临床分期: IIIA期12例，IIIB期18例;病理类型:鳞癌14例,腺癌16例。同期组33例(男21例,女12例),中位年龄49岁;临床分期: IIIA期14例, IIIB期19例;病理类型:鳞癌11例,腺癌22例。所有患者均无其他严重疾病及放化疗禁忌证。两组患者一般临床资料经统计学处理,P>0.05,具有可比性。其一般情况见表1。

表1 两组患者一般情况比较

1.3治疗方法 单放组： 所有病人均给予三维适形放疗(3D-CRT)，采用拓能公司的三维适形放疗计划系统(3D-TPS)和电动多叶光栅，西门子直线加速器6MV-X射线照射， 2.0 Gy/次，30～35min/次，6～7周完成。照射36～40 Gy时复查CT,根据肿瘤缩小程度改野,再次制定治疗计划,总剂量60～70 Gy。两组患者出现颈部、锁骨上淋巴结转移的加照锁骨上野,DT 60～70 Gy/30～35次。采用西门子16层螺旋CT机，扫描层厚5 mm。将CT扫描的资料传输到TOPSLANE公司WIMRT适形放疗计划系统,进行图像三维重建, 再由两名以上医师(必要时请CT医师共同参与)和物理师共同确认并勾画大体肿瘤体积(GTV),临床靶区(CTV),确定计划靶区(PTV)，并逐层勾画邻近敏感器官如正常肺、脊髓、食管等。根据临床靶区三维图像,通过射野方向观(BEV)及医师方向观(DEV)设4～6个共面、非共面射野,设置每个野剂量权重,同时满足临床治疗的可操作性,全部计划经组织非均匀性校正。利用剂量体积直方图(DVH)、等剂量曲线和正常组织并发症概率(NTCP)等综合评价确定治疗计划，计算其剂量分布，给出PTV、肺和脊髓的DVH，再从肺、肝和脊髓的DVH，计算出它们的NTCP，通过调整各个照射野的入射角度、权重等，在保证关键器官的NTCP分别<5%和2%、PTV均匀性为处方剂量的±5%、双肺超过20 Gy的体积(V20)<25%、脊髓的剂量<45Gy的同时，使90%的等剂量面包含全部PTV，且PTV内的最大剂量不超过110%。

同期组：采用与单放组同样三维适形放射治疗方案，于放疗开始的第1天行同期化疗，采用TP方案：国产多西他赛(多帕菲,山东齐鲁制药厂产品)75 mg/m2静脉滴注dl;顺铂75 mg/m2静脉滴注d1;每28天重复，共2周期。每例至少化疗2个周期以上。

两组放疗结束后加2～ 4周期巩固化疗，方案同前。

1.4疗效评价 放射治疗结束后2个月复查胸部CT进行近期疗效评价。根据WHO实体瘤疗效评价标准进行客观疗效的判定[2]：完全缓解(CR)为肿瘤完全消退;部分缓解(PR)为肿瘤消退>50%;无变化(NR)为肿瘤消退<50%或增大<25%;病变进展(PD)为肿瘤增大>25%或出现新病灶。对患者进行密切随访,观察1、2年生存率和中位生存期。

1.5毒副作用评定 放射治疗反应按放射治疗开始之日算起90 d内出现的放射反应为早期放射反应, 90 d后出现的放射反应为后期放射反应。早期和后期放射反应观察器官包括肺、食管、骨髓、脊髓、心脏和皮肤。评价标准参照RTOG早期放射反应评价标准和RTOG/EORTC后期放射反应评价标准[3]。

1.6观察和随访 治疗过程中密切观察肺、食管、心脏和射野区内皮肤的早期放射反应,每周查血常规1次,每2周查胸片、心电图1次,每周记录早期放射反应、KPS评分、体质量下降百分比。治疗后1年内每3个月复查胸部CT或纤支镜、腹部B超1次,必要时查骨核素扫描、脑MR。1年后每6个月复查1次。

1.7统计学处理 采用SPSS13.0统计分析软件处理数据。计数指标采用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1随访情况 随访截止到2009年10月,其中2例失访(同步组1例,序贯组1例),随访率96.8%。63例患者全部完成治疗。

2.2治疗效果 单放组患者中位生存期为11.4个月, 同期组患者中位生存期为18.9个月,比单放组延长7.5个月，但差异无统计学意义(P>0.05)。单放组总有效率为56.7% (17/30),同期组总有效率为81.8% (27/33)，经统计学处理,两组总有效率P<0.05,差异有显著性。单放组、同期组两组患者1、2年总生存率分别为63.5% (19/30)、79.4% (26/33)和40.0% (12/30)、54.4% (18/33), 2年无复发生存率分别为26.7% (8/30)和45.5% (15/33), 同期组虽高于单放组,但P>0.05,差异无显著性，见表1。

表2 两组临床疗效比较

2.3毒副作用 63例患者中58例按计划完成治疗。单放组治疗过程中2例出现骨转移，1例出现肺内转移，1例出现脑转移而退出治疗。同期组患者1例骨转移退出治疗。治疗过程中主要的早期放射反应为急性放射性食管炎、骨髓抑制,病人大多能耐受,无需特殊处理,没有因早期放射反应而终止治疗者。晚期放射反应主要为放射性肺炎和放射性食道炎,心脏、脊髓未观察到晚期放射反应。两组患者早期、晚期放射反应差异无显著性(P>0.05)，见表2，3。

表3 早期放射性反应比较[n(%)]

表4 晚期放射性反应比较[n(%)]

3 讨 论

T4和N2(纵隔淋巴结阳性)的病人一般认为不能被手术彻底切除。用抗生素、祛痰剂、氧气等支持疗法，2年生存率仅为4%，一般认为放射治疗能提高生存率[4]。三维适形放射治疗是近10年来发展起来的新型放疗技术,逐步建立了一套完整的质量控制和保证体系,技术日趋成熟,它把先进的计算机技术应用于放射治疗计划的设计、验证、实施和监督,其最大优点是可提高对肿瘤的照射剂量,减轻心肺损伤,并提高肿瘤局部控制率及生存率[5-6]。

根据随机对照临床研究(RCT)和Meta分析结果,证明局部晚期NSCLC联合化疗加放疗优于单纯化疗和放疗,化疗和放疗相互之间存在明显的相互增敏和协同作用[7]。多西他赛(Docetaxo1)是半合成紫杉类抗肿瘤药物,它能够选择性地与微管蛋白亚基N-末端第3l位氨基酸结合,促进微管蛋白聚合成稳定的微管并且抑制微管解聚。从而形成稳定的微管束,破坏微管系统的正常平衡,导致细胞有丝分裂的阻滞,将增殖期的肿瘤细胞阻滞在G和M期,此时照射能够最大程度地杀伤肿瘤细胞,从而达到放射增敏的作用,增敏比1.21～1.38[8-9]。以紫杉类为主的同步放化疗方案很多,如联合顺铂、卡铂或健择方案,结果多好于EP方案[10-11]。顺铂具有乏氧细胞再氧合,阻止放射损伤的修复等作用,使放射敏感性增加。

基于上述研究结果,一些学者进行了三维适形治疗联合多西紫杉醇同期化疗治疗非小细胞肺癌的临床研究, 丁颖等[12]将84例Ⅲ期NSCLC患者随机分为单纯放疗组(40例)与多西紫杉醇加放疗组(44例)。结果单纯放疗组与多西紫杉醇联合放疗组有效率分别为57.9%和80.5%,中位疾病进展时间(TTP)分别为10.5和19.5个月, 1年生存率分别为605.7%和80.5%,P<0.05。KiuraK等[13]报道42例Ⅲ期非小细胞肺癌采用多西紫杉醇、顺铂同步放化治疗,其中位生存率23. 4个月, 1、2年生存率分别为76%、54%,总有效率达79%。

本研究结果显示,两组患者的总有效率分别为56.7%和81.8%,其中CR率分别为6.7%和27.3%,显示三维适形放疗联合多西他赛近期疗效明显优于序贯放化疗。两组1、2年生存率分别63.5% (19/30)、79.4% (26/33)和40.0%(12/30)、54.4% (18/33),三维适形放疗联合多西他赛组比序贯放化疗组高出十多个百分点,中位生存期亦比其高出7.5个月,虽无统计学意义,仍显示提高局部控制可使患者的长期生存获益。研究结果因观察时间有限,远期疗效和并发症有待进一步随访。

综上所述, TP方案联合三维适形放疗治疗晚期非小细胞肺癌有比较好的疗效及安全性,可延长生存期,急性毒副反应可耐受。因此TP方案联合放疗治疗晚期非小细胞肺癌是一种积极有效的措施。

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