人参养荣汤改善化疗患者疲乏的随机对照研究

孙 红,李占东,王 薇,张 燕,李 燕,李萍萍

(1.北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所中西医结合科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142;2.北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所医学统计室,北京 100142)

癌因性疲乏(Cancer-related fatigue CRF)是癌症患者最常见的症状之一,其总发生率约为 60%～90%[1～4],与癌症本身及癌症的治疗相关。在接受放化疗的患者中,疲乏的发生率为 70% ～100%[5、6],影响了患者的生活质量[7、8],有些甚至因疲乏而中断治疗。我科在前期工作基础上,采用中医古方人参养荣汤进行随机对照研究,观察化疗后出现疲乏且为气血两虚证患者的疲乏改善情况,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

2008年 4月至 2009年 6月在北京肿瘤医院中西医结合科住院接受化疗的有明确病理学或细胞学诊断的晚期非小细胞肺癌、大肠癌患者。在第 1周期化疗第 10天,由患者自行填写简明疲乏量表(BFI)及生活质量量表(QLQ-C30)进行筛查,并评价 ECOG体力分级、测体重、检测血常规及肝肾功能情况作为基线指标。根据入组标准选择及排除标准选择病例。

入组标准:(1)有明确的组织学或细胞学诊断的Ⅲb/Ⅳ期 NSCLC病人,不愿或不能手术的Ⅲa期病人;(2)年龄 18岁 ～80岁;(3)KPS评分≥70分,预计生存期大于 6个月;(4)心肺肝肾功能基本正常;(5)血常规基本正常,血色素≥10g;(6)神经内分泌功能基本正常;(7)营养状况正常 BMI≥18.5分;(8)有癌性疼痛,但用药后控制理想,VAS评分<3分;(9)疲乏评分≥4分;(10)中医辨证为气血不足。

排除标准:(1)有症状的脑转移患者;(2)精神病患者;(3)抑郁症患者;(4)有严重感染患者;(5)主要器官功能衰竭;(6)神经内分泌功能异常;(7)营养状况不良 BMI≤18.5分;(8)有癌性疼痛且控制不理想,VAS评分 >3分;(9)血色素 <10g;(10)失眠症患者。入选病例用 SAS软件产生的尾随机数表进行随机分组,将患者随机分为中药 +化疗组及单纯化疗组。

1.2 研究处方

人参养荣汤《太平惠民和剂局方》处方组成:黄芪 20g,当归 10g,肉桂 3g,炙甘草 6g,陈皮 6g,白术10g,党参 20g,白芍药 10g,生地 10g,五味子 6g,茯苓 6g,远志 6g。中药配方颗粒由江阴天江药业有限公司提供。

1.3 治疗方法

2组患者继续进行 2周期相同方案化疗,并分别于第 2、3周期化疗第 10天由患者再次自行填写BFI量表及 QLQ-C30生活质量量表,并再次评价ECOG体力分级、测体重、检测血常规及肝肾功能情况。

治疗方案:(1)中药 +化疗组:

中药用法:从第 2周期化疗第 1天开始给予人参养荣汤中药配方颗粒加温水 100m l,溶解后口服,每日 2次,14d～21d为 1个周期,连用 2个周期。

化疗方案:肺癌方案:含铂的两药联合方案,21d为 1个周期,连用 2个周期。

大肠癌方案:FOLFOX或 FOLFIRI方案,14d为1个周期,连用 2个周期。

(2)化疗组:化疗方案同前,但不服用中药。

1.4 疲乏量表

采用美国 MD.Anderson提供的简明疲劳量表(Brief Fatigue Inventory BFI)。BFI量表是 0～10分数字评分量表,包括 9个问题,前 3个问题是询问患者目前的疲乏状况,分 10个评价等级(0～10,0表示一点也不疲劳,10表示极度疲劳),后 6个问题是询问患者在过去 24h内,疲乏症状对生活不同方面的影响,分为 10个等级(0～10,0为一点也不影响,10表示影响极大)[9]。

1.5 生活质量量表

采用欧洲癌症研究与治疗组织生存质量测定特异量表QLQ-C30。QLQ-C30量表是被最频繁使用的评测患者生活质量的患者自评量表之一。问卷为自我报告形式,共 30个项目,包括 5个功能量表,即躯体功能(PF)、角色功能(RF)、认知功能(CF)、情绪功能(EF)、社会功能(SF);3个症状量表,即疲乏(FA)、疼痛(PA)、恶心、呕吐(NV);6个单项测量项目,即呼吸困难(DY)、失眠(SL)、食欲丧失(AL)、便秘(CO)、腹泻(DI)、经济困难(FD)和 1个整体生活质量量表(GQL)[10]。

1.6 评价标准

先采用自身前后对照,BFI量表中第 2、3周期的评分与第 1周期比较,分数升高为加重,分数相同为稳定,分数降低为有效。采用 SPSS专用软件程序计算 QLQ-C30各领域标准分,第 2、3周期的标准分较第 1周期改善 20分以上则定为显效,10分 ～20分之间为有效,0～9分之间为无变化,较治疗前恶化 10分以上则评定为加重[10]。再采用组间对照方法进行统计分析。

1.7 统计方法

数据由北京肿瘤医院医学统计室用 SPSS13.0软件采用秩和检验方法进行统计分析。

2 结 果

2.1 患者基本情况

2008年 4月至 2009年 6月在我科住院接受化疗的晚期肺癌和大肠癌患者,接受筛查患者 76例,有疲乏患者 70例(92.1%),无疲乏患者 6例(7.9%);疲乏患者中,中重度疲乏患者(评分≥4分)51例(72.9%),轻度疲乏患者(评分≤3分)19例(27.1%)。51例中重度疲乏患者中,符合入组标准者 43例(84.3%),实际入组患者 35例,随机分为治疗组 18例,对照组 17例,未完成 5例(其中因第 3周期更换化疗方案出组者 4例,未进行第 3周期化疗 1例)。完成研究 30例,治疗组 15例,对照组 15例。2组患者性别、年龄、分期及 ECOG状况均无显著差异。

2.2 患者疲乏症状改善情况

表1～4显示,治疗 2周期后,应用 BFI量表观察患者的现在疲劳程度、过去 24h一般疲劳程度、过去 24h内最疲劳程度以及应用 QLQ-C30量表观察的过去 1周中疲劳程度,治疗组患者症状均明显改善,较对照组有显著性差异。

表1 现在疲劳程度改善情况(例)

表2 过去 24h一般疲劳程度改善情况(例)

表3 过去 24h内最疲劳程度改善情况(例)

表4 过去 1周中疲劳程度改善情况

2.3 患者疲乏相关症状改善情况

表5、6显示,治疗 2周期后,应用 BFI量表观察到疲乏对于患者一般活动情况、行走能力的影响较对照组明显改善,但对于患者情绪、正常工作与他人关系及享受生活的情况较对照组比较无明显改善。

表5 疲乏对一般活动的影响(例)

表6 疲乏对行走能力的影响(例)

2.4 患者生活质量改善情况(QLQ-C30量表)表4、7显示,采用 QLQ-C30量表观察患者生活质量改善情况。治疗 2周期后,治疗组疲乏症状较对照组明显改善,统计学有显著性差异。治疗组睡眠症状也有较明显改善,但统计学处理未见显著差异,其余功能及症状量表均较对照组无明显改善。

表7 睡眠症状改善情况

2.5 参与试验者在治疗前后均评价 ECOG评分,检测体重、血常规、肝肾功能等生化指标,并详细记录不良反应,结果未见显著性差异,也未见任何不良反应发生

3 讨论

疲乏是患者的一种主观感受。美国国家综合癌症网(The National Comprehensive Cencer Network,NCCN)定义癌因性疲乏(Cancer Related Fatigue,CRF)为:持续性的疲倦、无力的主观感觉,与癌症本身或癌症治疗相关,并影响机体的正常功能。与健康人的疲乏相比,癌因性疲乏症状更严重,患者更痛苦[11],而且休息及睡眠也不会使症状缓解[12]。

尽管疲乏普遍存在,但其确切的病理生理机制尚不清楚。可能的机理包括:异常肌肉代谢物的积聚,神经肌肉功能的变化,ATP合成异常,以及迷走神经的传入活化等原因。疲乏症状经常与许多症状同时存在,如难以控制的疼痛、情绪抑郁、贫血、营养状态不良、失眠、活动减少、心肝肺肾等主要脏器功能不全等,对于此类患者应针对病因进行治疗。对于不存在上述因素单纯疲乏的患者,目前多采用对于患者及家庭的教育和咨询、加强运动、心理干预等方式进行治疗。对于疲乏的药物治疗方面,目前国内外也已进行了一些临床研究。临床研究显示,抗抑郁药 paroxetine可减轻抑郁症状,但不能缓解化疗患者的疲乏症状。另一类中枢兴奋剂如哌甲酯(methylphenidate)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)及匹莫林(Pemoline)的临床研究显示,均不能有效缓解疲乏,Pemoline还可引起严重的肝损害。

通过临床观察我们发现,疲乏患者特别是中重度疲乏患者常表现为持续的疲倦、四肢乏力、面色萎黄等症,按照中医理论,脾主肌肉四肢,辨证多属于脾气不足、脾失健运、气血生化不足之症。本研究中我们也发现,51例中重度疲乏患者中,气血不足者43例,占 83.4%。章璐等也同样观察到,疲乏的主要病机为气血阴阳不足,而气血不足是其主要证型之一。故我们采用健脾益气养血的人参养荣汤,针对化疗中出现疲乏且中医辨证为气血不足的患者,进行临床随机对照研究。初步的结果显示,人参养荣汤可在一定程度上改善化疗患者的疲乏症状,并可相应改善患者的一般活动及行走能力,但对于患者情绪、正常工作、与他人关系及享受生活的情况较对照组相比无显著改善,考虑是因为患者仍是在化疗期间,化疗对于患者的生活仍会有较大影响。

由于疲乏症状为患者主观感受,故我们选用临床常用的由患者自行填写的 BFI疲乏量表和 QLQC30生活质量量表作为观察工具。因考虑在化疗不同时期,患者症状表现程度不同,且 Irvine等研究发现,在化疗后第 10～14天化疗组患者疲乏症状较对照组更重。结合本研究化疗方案,我们固定在每个化疗周期的第 10天由患者填写量表,并使用前后相同的化疗方案。试验结果显示,此方法较好地反映了患者化疗中的疲乏症状及生活质量情况,且具有可比性。

本项研究初步证实,人参养荣汤可改善化疗患者近期疲乏症状,但因时间短,仅入组患者 30例,临床证据尚不充分,血常规、体重等客观指标也未见显著性差异,因而在目前基础上,我们准备进一步扩大临床试验,入组更多病例,以期得到更为充分、客观的临床数据。

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