2-氨基丙醇的合成研究

王伟强 顾海宁 李小玲

（1.浙江京新药业股份有限公司，浙江 新昌 312500；2.浙江大学分析测试中心，浙江 杭州 310028；3.杭州师范大学，材化学院，浙江 杭州 310036；4.杭州广林生物医药有限公司，浙江 杭州 310028）

0 前言

喹诺酮类抗菌药具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、不良反应小、与其他抗生素无交叉耐药性等优点而成为临床联合用药的首选，用量已超过头孢类抗生素，成为第一大抗菌用药。2-氨基丙醇，作为合成喹诺酮类抗菌药氧氟沙星［1］的起始原料，其合成尤显重要。

1 合成路线研究

关于2-氨基丙醇的合成，国内报道［2、3］较少。课题组结合已有报道的（S）-（+）-2-氨基丙醇合成工艺，对2-氨基丙醇的合成方法进行了探索研究。

1.1 羟基丙酮氨解法

蒋锦等［2］课题组采用氯丙酮为原料，以碳酸二甲酯为溶剂、KI为催化剂，经乙酸基化后，水解得到羟基丙酮，再经Raney Ni催化下还原氨化制得目标产物1，总收率44％。反应式如下：

该方法所涉及到羟基丙酮成本较贵，催化剂制备复杂，产品收率不高，因此不适合工业化生产。

1.2 丙氨酸还原法［4～6］

此类方法是以丙氨酸或丙氨酸衍生物为起始原料，经Raney Ni、NaBH4等还原剂还原得到2-氨基丙醇。这类方法所用到的原料和还原剂价格昂贵，不宜大规模生产。

1.3 2-氯-1-丙醇氨解法

方法以环氧丙烷与盐酸开环生成2-氯-1-丙醇，然后以2-氯-1-丙醇为原料氨解制得2-氨基丙醇，反应式如下：

该工艺解决了上述工艺原料成本过高的问题，而且生产工艺简单，操作条件相对温和，是一条全新的合成工艺，但是也存在不足之处，理论上环氧丙烷与盐酸开环加成主产物为2-氯-1-丙醇，即β-氯丙醇，而实验结果主产物却是α-氯丙醇，StewartC A等［7］人的实验结果显示β-氯丙醇和α-氯丙醇的摩尔比为11：89，国内张胜帮等［8］也报道了上述开环反应，结果显示主要产物也是α-氯丙醇。

1.4 新工艺方法

为解决上述第二种工艺方法中反应产物的选择性问题，课题组经过实验研究，采用精馏方法分别提取β-氯丙醇和α-氯丙醇，其中β-氯丙醇经催化氨解制得目标产物1；α-氯丙醇经皂化反应生成起始原料环氧丙烷，如此循环进行：

在环氧丙烷的开环反应中，通过对反应机理的探讨，课题组认为该反应是一个符合马式规则的烯烃亲电加成反应，即HO-Cl中的卤素正离子大部分加成到带有较多氢原子的碳上，形成α-氯丙醇。

为提高转化率，并使反应得到尽可能多的β-氯丙醇，课题组对反应的温度、投料方式和反应溶剂进行了优化：控制反应温度在55～60℃，采用无溶剂状态下，直接滴加环氧丙烷到液面下的投料方式，减少了原料的损失，使得转化率提高到了92.7％，β-氯丙醇和α-氯丙醇的摩尔比提高到了40：60。

该方法是对第二种工艺方法的有效改进，不仅降低了成本，而且提高了原子经济性、减少了三废排放量，适合工业化生产。

2 实验部分

2.1 仪器及试剂

仪器为Bruker-400MHz型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS为内标）；GC-16A型气相色谱仪、Bruker Vector22型红外光谱仪（Shimadzu公司，日本）；化学试剂均为化学纯。

2.2 合成部分

2.2.1 β-氯丙醇和α-氯丙醇的制备

370g浓盐酸加到80g水中配成30％的盐酸水溶液，预热到50℃，开始滴加冷的200g环氧丙烷，直接滴加到液面下，滴加时温度维持在55～60℃，约45min滴加完毕，搅拌15min，冷却至室温，加固体无水碳酸钠中和反应液至pH＝7，静置分层，水层待用，上层油层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液进行精馏，收集到127～130℃馏分即α-氯丙醇180.1g，132～134℃馏分即β-氯丙醇122.0g。

2.2.2 α-氯丙醇的循环利用

将85g氢氧化钙与100g水混合成石灰乳悬浮液，搅拌预热至100℃左右，另外将馏分α-氯丙醇180.1g加到上述水层中，搅拌预热至90℃，然后滴加到悬浮液中，滴加时保持反应液温度在95～100℃，同时蒸汽气提出环氧丙烷，约45min后反应结束，蒸出物冷却静置分层取上层即环氧丙烷层，滴加到50℃的盐酸水溶液（30％，250g）中，滴加时温度维持在55～60℃，约35min滴加完毕，搅拌15min，冷却至室温，加固体无水碳酸钠中和反应液至pH＝7，静置分层取上层油层，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液进行精馏，收集到132～134℃馏分即β-氯丙醇65.0g。

循环反应一次，β-氯丙醇的总收率为57.4％。

2.2.3 2-氨基丙醇的制备

将30g β-氯丙醇和0.5g KI加到带搅拌器的高压反应釜中，用氮气置换釜内空气3次，然后通入过量的液氨（约100g），使釜内氨压约为0.8MPa，搅拌下逐渐加热升温，保持温度在130～140℃下反应约20h，停止反应，冷却至室温，放空氨气，滤除固体，减压蒸馏收集72～74℃/1.3KPa馏分，即2-氨基丙醇共18.5g，收率77.7％，GC含量＞99％。

1H NMR（CDC13）δ：1.04（3H，d，J=6.4Hz，CH3），2.99（1H，m，CH），3.23，3.50（2H，m，CH2）。

3 结论

本工艺反应简单，操作方便；采用了循环反应的方法回收套用副产物，原子经济性高；避免使用昂贵的Raney Ni、NaBH4等作为还原剂，大大降低了成本，减少了污染物的排放，符合绿色化学的发展方向，工业化前景良好。

［1］杜 璇，屠锡德.氧氟沙星的临床用药进展［J］.江苏药学与临床研究，2005，13（5）：16-18.

［2］蒋 锦，王玉成，郭慧元.（R，S）-2-氨基丙醇的制备［J］.中国医药工业杂志，2006，37（1）：8-9.

［3］王菊仙，郭 强，郭慧元.2-氨基丙醇的制备［J］.中国医药工业杂志，2007，38（8）：551-556.

［4］AntonsS，BeitzkeB.Processforoptically active alcohols：US，5731479［P］.1998-03-24.

［5］Antons S，Beitzke B.Process for optically active amino alcohols：US，6310254［P］.2001-10-30.

［6］Jere F，Jackson J，Miller D.Kinetics ofthe aqueous phase hydrogenation of L-alanine to L-alaninol［J］.Ind Eng Chem Res，2004，43：3297-3303.

［7］Stewart C A，Calvix A，Vaxder Werf.Reaction of propylene oxide with hydrogen halides.［J］.J Am Chem Soc.1954，76：1259-1264.

［8］张胜帮，邵利民.环氧丙烷在盐酸中开环反应的机理［J］.应用化学，2000，17（2）：214-216.