帕尼培南-倍他米隆的合成研究

王其军 徐东成，2 谢建武，2

（1.浙江师范大学化学与生命科学学院，浙江 金华 321004；2.浙江师范大学物理化学研究所，浙江省固体表面反应化学重点实验室，浙江 金华 321004）

帕尼培南-倍他米隆［1］以抗菌谱广、抗菌活性强、毒性及耐药性低等特点引起了广泛的关注，已成为治疗院内严重感染、多重耐药菌感染、混合感染的有效抗菌药物，在世界抗生素市场中己占有重要地位。帕尼培南-倍他米隆属碳青霉烯［2］类抗生素药物，一直被认为是日本潜在的"巨型炸弹"的新药，帕尼培南的年销售额约为0.75亿美元，占青霉素类药物的2.3％［3］，是一种很具有市场开发前景的新一代碳青霉烯类抗生素。由于帕尼培南-倍他米隆的开发难度较大，目前国内尚无厂家研制开发帕尼培南-倍他米隆原料及制剂的报道，只有上海三共制药有限公司进口分装帕尼培南-倍他米隆注射剂，商品名"克倍宁"，价格昂贵，0.25g/支规格的粉针剂单价为135元；0.5g/支的约为202～220元，按每次0.5g，每日两次用量计算，单日单药费约为400元，不能为多数患者接受。因此，迫切需要对帕尼培南-倍他米隆进行合成研究，开发该品原料及制剂产品，以替代进口，降低药价，为广大患者服务；开发出符合工业化生产需要的合成路线和工艺，填补国内空白；为今后国内进行碳青霉烯类药物的开发和研究打下坚实的基础。

经文献［4］调研，我们设计了帕尼培南-倍他米隆的合成路线如图1所示：

图1 帕尼培南-倍他米隆的合成路线

1 实验

1.1 试剂与仪器

本文所描述的实验若是对空气和水敏感的反应均在Schlenk装置中进行，若是对空气和水不敏感的反应在常规的装置中进行。试剂若无特别说明，均为市售CP或AR级，不经特别处理，直接使用。有机反应用薄层硅胶板（TLC）、GC与LC/MS跟踪监测。产物纯化时使用GF254硅胶（青岛海洋化工，200～300目）或者HP-20AG型号大孔树脂（上海摩速科学器材有限公司）层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯、二氯甲烷/甲醇或者丙酮/水按不同比例的混合溶剂。熔点由WRS-1B数字熔点仪测定；红外光谱在Nicolet 560型-FT红外光谱测定仪上测定，固体样品采用溴化钾压片法，液体样品采用液膜法；核磁共振在Bruker AV-400（400MHz）核磁共振仪上测定，氘代氯仿、氘代二甲亚砜或氘代水作为溶剂，四甲基硅烷为内标；气相由6820（G1176A）测定；液相由Shimadzu LC-10Advp测定；质谱用Waters ZQ-2000质谱仪测定；元素分析在Vari-ELIII型元素分析仪上完成。

1.2 实验步骤

1.2.1 4的合成

250mL圆底烧瓶中加入乙酰乙酸甲酯（5.8g，50mmol）、对硝基苄醇（7.65g，50mmol）和B（OH）3［5］（0.31g，5mmol），然后加入无水甲苯（100mL），加热回流5h。GC检测反应完毕，减压除去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化得淡黄色固体9.95g，产率为84％，m.p：42～44℃。

1.2.2 5的合成

100mL的圆底烧瓶中加入化合物4（2.37g，10mmol）和乙腈（40mL），冰浴冷却下加入Et3N（3.03g，30mmol）。然后再滴加对十二烷基苯磺酰叠氮［6］（3.51g，10mmol），约30min加完。移去冰浴，室温搅拌2h。TLC跟踪反应完毕后，过滤，滤液中加入乙醚（60mL）和水（60mL），分液，水层再用乙醚（60mL）萃取，合并有机相，依次用NaOH溶液（60mL，1mol/L）和水（60mL）洗涤，无水NaSO4干燥，浓缩得到淡黄色固体2.50g，产率：95％，m.p：127～129℃。

1.2.3 6的合成

N2保护下，将化合物5（2.63g，10mmol）、无水三乙胺（2mL，15mmol）和无水CH2C12（20mL）加入到50mL三颈瓶中，当体系温度降至2℃左右后，滴加叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯（TBDMSOTf）（2.75mL，12mmol），30min内滴加完毕。反应液在加入过程中立即变为橙黄色澄清溶液，继续保持体系在2℃下反应3h。TLC跟踪反应完毕后，体系中加入CH2C12（50mL）稀释，依次用水（20mL×3）和饱和NaCl水溶液（20mL×3）洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得黄色固体3.76g，收率：99.8％，m.p：91～94℃。

1.2.4 7的合成

N2保护下，250mL圆底烧瓶中加入干燥的二氯甲烷（100mL）和无水ZnCl2［7］（0.68g，5mmol），再加入化合物17（2.87g，10mmol）和化合物6（7.54g，20mmol），加热回流6h。TLC跟踪反应完毕后，体系中加入乙酸乙酯（100mL），依次用饱和NaHCO3溶液（100mL）和饱和NaCl溶液（100mL）洗涤，无水NaSO4干燥，浓缩除去溶剂得黄色油状粗产物，柱层析纯化得淡黄色固体3.68g，产率：75％，m.p：107～109℃。

1.2.5 8的合成

50mL圆底烧瓶中加入化合物7（4.90g，10mmol）和甲醇（18mL），然后逐滴加入盐酸（10mL，1mol/L），滴加完毕后室温搅拌18h。TLC跟踪反应完毕后，将反应体系冷冻后抽滤，滤饼依次用冷的甲醇水溶液（v/v：9/1，30mL）和冷的乙醚（30mL）洗涤，晾干得白色固体3.57g，产率：95％，产物分解温度：156.5℃。

1.2.6 9的合成

50mL两颈瓶中加入化合物8（1g，2.6mmol）和Rh2（OAc）4［8］（0.01g），抽真空充N2保护，换气三次，N2保护下再注入干燥的乙酸乙酯（15mL），加热回流5h，反应液呈墨绿色。TLC跟踪反应完毕后，待反应体系冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯（10mL×3）洗涤，减压浓缩除去溶剂得粗产物，粗产物经柱层析纯化，再用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体0.79g，产率：85％，m.p：115～117℃。

1.2.7 10的合成

500mL的圆底烧瓶中加入K2CO3（27.5g，200mmol）、（3R）-3-羟基吡咯烷盐酸盐（12.35g，100mmol）和H2O（80mL），冷却至2℃左右，然后逐滴加入含氯甲酸对硝基苄酯（21.55g，100mmol）的甲苯溶液（25mL），5℃下搅拌2h，TLC跟踪反应完毕后，待反应体系冷却至室温，过滤，滤饼用水洗涤后得粗产物，乙醇重结晶得到白色固体25.2g，产率：94.7％，m.p：109～111℃。

1.2.8 11的合成

室温下，250mL三颈圆底烧瓶中将化合物10（13.3g，50mmol）溶入甲苯（20mL），然后同时逐滴加入三乙胺（8.4mL，60mmol）和MsCl（4.26mL，55mmol），两者滴加速度尽量保持一致，滴加完毕后，室温搅拌20min。TLC跟踪反应完毕后，加水（30mL），过滤，滤饼晒干即得产物白色固体15.4g，产率：89.5％，m.p：103～105℃。

1.2.9 12的合成

500mL圆底烧瓶中，加入化合物11（6.56g，20mmol）、硫代乙酸钾（2.28g，20mmol）和溶剂DMF（200mL），在80℃下搅拌反应3.75h。TLC跟踪反应完毕后，加入乙酸乙酯（400mL）和冰水（120mL），1mol/L的盐酸调节体系pH=4，分液，有机层依次用水（200mL）和饱和NaCl（200mL）洗涤，无水NaSO4干燥，浓缩，柱层析纯化得黄色固体5.18g，产率：80％，m.p：68～71℃。

1.2.10 13的合成

250mL圆底烧瓶中加入化合物12（6.48g，20mmol）和干燥的二氯甲烷（100mL），冷却至-35℃，逐滴加入含甲醇钠质量分数为28％的甲醇钠甲醇溶液（4.63g，24mmol），-35℃搅拌反应30min。TLC跟踪反应完毕后，冰水（100mL）淬灭反应，稀盐酸调节反应液至中性，二氯甲烷（100mL×3）萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液（150mL）洗涤，无水NaSO4干燥，浓缩，柱层析纯化得淡黄色固体5.61g，产率：94％，m.p：57～59℃。

1.2.11 14的合成

N2保护下，250mL圆底烧瓶加入化合物9（3.48g，10mmol）和无水乙腈（100mL），冷却至0℃，依次逐滴加入二异丙基乙胺（1.55g，12mmol）和二苯氧基磷酰氯（3.22g，1.2mmol），20min内滴加完毕，0℃搅拌反应30min，TLC跟踪反应进程（石油醚：乙酸乙酯=2：3，Rf=0.7）。反应完毕后，再依次逐滴加入二异丙基乙胺（1.55g，12mmol）和无水乙腈（20mL）溶解的化合物13（3.58g，1.2mmol）。0℃下继续反应1h，TLC跟踪反应进程（二氯甲烷：甲醇=20：1，Rf=0.4）。反应完毕后，大量淡黄色固体出现，冰醋酸调节体系pH=7，过滤，滤饼用冰水（100mL×3）洗涤，晾干即得产物；滤液中加入冰水，搅拌，淡黄色固体出现，抽滤，洗涤，晾干共得到淡黄色固体4.9g，产率：80％，m.p：143～146℃。

1.2.12 15的合成

将化合物14（3.0g，4.9mmol）、四氢呋喃（80mL）、磷酸盐缓冲溶液（pH=7.0，60mL）和10％钯碳（1.5g）加入到高压反应釜中，在H2（4～5atm）条件下，40℃搅拌反应2h。LC/MS检测反应完毕后，用硅藻土将钯碳滤去，并用四氢呋喃（15mL）与水（10mL）的混合液洗涤滤饼。40℃下滤液浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯（60mL×3）提取，水层先用大孔树脂（HP-20AG型号）柱层析纯化，冻干，得浅黄色粉末，再用水重结晶得到产物0.95g，产率：65％，分解温度：265℃。

1.2.13 1的合成

50mL圆底烧瓶中加入化合物15（0.6g，2mmol）和磷酸盐缓冲溶液（pH=7.0，20mL），冷却至0℃，缓慢滴加氢氧化钠溶液（1mol/L）调节溶液的pH=8.5，然后将乙亚胺酸乙酯盐酸盐［9］（1.2g，10mmol）分三次加入。每次加完后，需用氢氧化钠溶液（1mol/L）调节溶液pH=8.5，加毕后，0℃反应10min，5％盐酸淬灭反应。反应液先用大孔树脂（HP-20AG型号）柱层析提纯，冻干，得浅黄色粉末，再用水重结晶得到白色固体0.54g，产率：80％，m.p：193～195℃。

1.2.14 16的合成

50mL的圆底烧瓶中加入β-胺基丙酸（1g，10mmol）、氢氧化钠（0.44g，11mmol）、碳酸氢钠（2.9g，35mmol）和水（15mL），冷却至2～5℃，逐滴加入苯甲酰氯（2.5mL，20mmol），滴加完毕后，5℃反应2h。用碳酸氢钠水溶液和茚三酮跟踪反应进程（体系不显色时代表反应完全）。反应完毕后，用盐酸酸化直至大量白色固体出现，过滤，滤饼用热的苯（10mL×3）洗涤，晾干即得白色固体1.64g，产率：85％，m.p：132～133℃。

2.1产品的表征

4：m.p.：42～44℃；nmax（KBr）/cm-1：3422，3115，2945，1748，1719，1605；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ2.30（s，3H），3.60（s，2H），5.29（s，2H），7.55（d，J=8.0Hz，2H），8.22（d，J=8.0Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ30.3，49.8，65.4，123.7，128.4，142.6，147.8，166.6，200.1；MS（ESI）found：［M+H］+=238；Anal.Calcd.for C11H11NO5，C，55.70；H，4.67；N，5.90；Found C，55.72；H，4.65；N，5.93.

5：m.p.：127～129℃；nmax（KBr）/cm-1：3656，3402，3084，2943，2149，1711，1662；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ2.49（s，3H），5.37（s，2H），7.55（d，J=8.0Hz，2H），8.26（d，J=8.0Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ28.3，45.4，65.4，124.0，128.7，142.2，147.9，161.0，189.6；MS（ESI）found：［M+H］+=264；Anal.Calcd.for C11H9N3O5，C，50.20；H，3.45；N，15.96；Found C，50.22；H，3.42；N，15.93.

6：m.p.：91～94℃；nmax（KBr）/cm-1：3390，3079，2931，2858，2111，1700，1605，1524；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.23（s，6H），0.92（s，9H），4.28（d，J=2.5Hz，1H），4.98（d，J=2.5Hz，1H），5.33（s，2H），7.52（d，J=8.0Hz，2H），8.23（d，J=8.0Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ1.2，1.9，22.9，30.5，69.6，95.4，128.7，133.1，145.1，147.9，146.3，163.5；MS（ESI）found：［M+H］+= 378；Anal.Calcd.for C17H25N3O5Si，C，53.81；H，6.64；N，11.07；Found C，53.75；H，6.67；N，11.10.

7：m.p.：107～109℃；nmax（KBr）/cm-1：3101，2929，2854，2138，1763，1712，1664；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.03（s，6H），0.82（s，9H），1.17（d，J=6.0Hz，3H），2.82～2.84（m，1H），2.94～3.01（m，1H），3.34（dd，J=2.8，17.6Hz，1H），3.98（d，J=9.6Hz，1H），4.14～4.17（m，1H），5.34（s，2H），6.26（s，1H），7.52（d，J=8.0Hz，2H），8.21（d，J=8.0Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ-5.0，-4.3，17.9，22.5，25.7，45.4，46.3，63.9，65.4，65.6，123.9，128.7，142.1，148，160.7，168.1，190.14；MS（ESI）found：［M+H］+=491；Anal.Calcd.for C23H31N3O7Si，C，56.42；H，6.38；N，8.58；Found C，56.32；H，6.40；N，8.51.

8：decomposed：156.5℃；nmax（KBr）/cm-1：3396，2971，2900，2141，1736，1711，1662，1606；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.31（d，J=6.4Hz，3H），1.83（s，1H），2.91（d，J=4.8Hz，2H），3.16～3.23（m，1H），3.29～3.35（m，1H），3.99～4.02（m，1H），4.18～4.21（m，1H），5.37（s，2H），6.27（s，1H），7.55（d，J=8.0Hz，2H），8.26（d，J=8.0Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ22.3，40.2，45.6，45.6，63.7，64.4，65.6，124.1，129.1，143.8，147.7，161.1，168.2，190.3.MS（ESI）found：［M+H］+=377；Anal.Calcd.for C17H17N3O7，C，54.40；H，4.57；N，11.20；FoundC，54.35；H，4.60；N，11.16.

9：m.p.：115-117℃；nmax（KBr）/cm-1：3470，3077，2970，2916，1749，1605，1521；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.40（d，J=4.0Hz，3H），2.45～2.52（m，1H），2.91～2.98（m，1H），3.19～3.22（m，1H），4.14～4.18（m，1H），4.32～4.35（m，1H），4.77（s，1H），5.25～5.36（m，2H），7.54（d，J=8.0Hz，2H），8.24（d，J=8.0Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ22.1，41.3 51.9，64.0，65.8，66.3，68.3，123.9，128.4，141.9，164.8，172.4，206.7；MS（ESI）found：［M+H］+=349；Anal.Calcd.for C16H16N2O7，C，55.17；H，4.63；N，8.04；Found C，55.21；H，4.58；N，8.05.

10：m.p.：109～111℃；nmax（KBr）/cm-1：3374，3081，2984，2911，1673，1607，1536；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.96～2.00（m，2H），2.29～2.39（m，1H），3.45～3.61（m，4H），4.50（s，1H），5.22（s，2H），7.52（d，J=8.0Hz，2H），8.20（d，J=8.0Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ33.1，44.3，54.8，65.4，71，123.8，128.0，144.3，147.5，154.9；MS（ESI）found：［M+H］+=267；Anal.Calcd.for C12H14N2O5，C，54.13；H，5.10；N，10.52；Found C，54.18；H，5.13；N，10.45.

11：m.p.：109～111℃；nmax（KBr）/cm-1：3394，3083，2946，1938，1718，1606，1522；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ2.17～2.20（m，2H），3.05（s，3H），3.55～3.82（m，4H），5.22（s，2H），5.29（s，1H），7.52（d，J=8.0Hz，2H），8.20（d，J=8.0Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ32.6，38.7，44.0，52.5，65.6，79.6，123.8，128.2，143.9，147.6，154.8；MS（ESI）found：［M+H］+=345；Anal.Calcd.for C13H16N2O7S，C，45.34；H，4.18；N，8.14；Found C，45.36；H，4.13；N，8.16.

12：m.p.：68～71℃；nmax（KBr）/cm-1：3406，3089，3048，2878，1714，1681，1604；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.85～2.01（m，1H），2.29～2.36（m，3H），3.35～3.38（m，1H），3.52～3.56（m，2H），3.84～3.89（m，1H），4.00～4.02（m，1H），5.25（s，2H），7.52（d，J=8.0Hz，2H），8.22（d，J=8.0Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ-0.7，25.9，55.8，56.4，67.6，96.8，111.8，112.3，115.9，128.2，150.6，153.8；MS（ESI）found：［M+H］+=328；Anal.Calcd.for C12H14N2O5S，C，51.84；H，4.97；N，8.64；Found C，51.80；H，4.99；N，8.62.

13：m.p.：57～59℃；nmax（KBr）/cm-1：3393，3109，2885，2585，1715，1604，1517；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.73～1.75（m，1H），1.88～1.91（m，1H），3.32～3.36（m，1H），3.47～3.51（m，2H），3.66～3.68（m，1H），3.79～3.84（m，1H），5.23（s，2H），7.53（d，J=8.0Hz，2H），8.22（d，J=8.0Hz，2H）；13CNMR（100MHz，CDCl3）：δ35.8，45.9，55.3，65.4，127.4，128.3，132.3，144.2，147.6，154.0；MS（ESI）found：［M+H］+=283；Anal.Calcd.for C12H14N2O4S，C，51.05；H，5.00；N，9.92；Found C，51.08；H，4.96；N，10.00.

14：m.p.：143～146℃；nmax（KBr）/cm-1：3548，3076，2963，1774，1701，1605，1546；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.35（d，J=6.0Hz，3H），1.91～2.08（m，1H），2.03（d，J=12.0Hz，1H），2.28～2.43（m，1H），3.17～3.22（m，3H），3.42～3.52（m，2H），3.63～3.75（m，2H），3.85～3.89（m，1H），4.24～4.28（m，2H），5.21～5.24（m，3H），5.49（d，J=12.0Hz，1H），7.50（d，J=8.0Hz，2H），7.64（d，J=8.0Hz，2H），8.19～8.22（m，4H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ11.9，17.2，18.5，21.9，32.3，40.9，42.4，45.2，53.0，65.5，67.1，120.4，124.3，128.1，129.1，143.0，143.9，146.5，147.6，153.8，154.1，160.6，175.8；MS（ESI）found：［M+H］+=613；Anal.Calcd.for C28H28N4O10S，C，54.90；H，4.61；N，9.15；Found C，54.85；H，4.59；N，9.22.

15：decomposed：265℃.；nmax（KBr）/cm-1：3407，2969，2772，2458，1767，1615，1394；1H NMR（400 MHz，D2O）：δ1.10（d，J=8.0Hz，3H），1.87～1.89（m，1H），2.29～2.34（m，1H），3.04（d，J=8.0Hz，2H），3.15～3.25（m，4H），3.32～3.34（m，1H），3.82～3.86（m，1H），4.01～4.07（m，2H）；13C NMR（100MHz，D2O）：δ20.1，30.9，39.6，41.0，44.6，51.5，52.4，64.8，65.1，131.4，136.7，167.9，179.5；MS（ESI）found：［M+H］+=299；Anal.Calcd.for C13H18N2O4S，C，52.33；H，6.08；N，9.39；Found C，52.35；H，6.05；N，9.37.

1：m.p.：193～195℃；nmax（KBr）/cm-1：3403，2973，2785，1765，1603，1517；1H NMR（400MHz，D2O）：δδ1.06（d，J=8.0Hz，3H），1.88～1.91（m，1H），2.05（d，J=8.0Hz，3H），2.23～2.30（m，1H），3.00～3.03（m，2H），3.19～3.22（m，1H），3.36～3.88（m，5H），3.99～4.03（m，2H）；13C NMR（100MHz，D2O）：δ18.0，20.1，31.3，39.4，41.8，46.8，48.5，52.6，54.0，55.9，61.7，65.1，163.0，167.9，179.5；MS（ESI）found：［M+H］+=340；Anal.Calcd.for C15H21N3O4S，C，53.08；H，6.24；N，12.38；Found C，53.10；H，6.20；N，12.35.

16：m.p.：132～133℃；nmax（KBr）/cm-1：3341，3283，3065，2927，1707，1645，1605；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ2.72（t，J=8.0Hz，1H），3.73（q，J=6.0，12.0Hz，2H），6.95（s，1H），7.41（t，J=7.6Hz，2H），7.49（t，J=6.8Hz，1H），7.75（d，J=7.2Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ33.8，35.3，127.0，128.6，131.8，134.0，168.0，177.1；MS（ESI）found：［M+H］+=194；Anal.Calcd.for C10H11NO3，C，62.17；H，5.74；N，7.25；Found C，62.21；H，5.71；N，7.27.

2.1 结论

从乙酰乙酸甲酯、对硝基苄醇以及单环β-内酰胺出发，经过酯交换、重氮化等六步反应，以48.2％的总收率完成了帕尼培南双环母核的构建；以（3R）-3-羟基吡咯烷盐酸盐为起始原料，经过酰胺化、磺酰化、乙酰硫基亲核取代反应和皂化四步反应，以63.7％的总收率完成了对帕尼培南侧链的构建；再将母核和侧链进行缩合对接，再经过氢解脱保护和亚胺化完成了对帕尼培南的构建，整条路线共十三步，总收率达到13.4％。同时以85％的收率完成了对倍他米隆的合成。本文为帕尼培南-倍他米隆的合成提供了一种高效、高收率、环境友好且生产成本低的合成方法，对今后国内进行碳青霉烯类药物的开发和研究具有实际指导意义。

［1］（a）John D，Buynak，M Narayana R，et al.Useful chemistry of 3-（l-methylethylidene）-4-acetoxy-2-azetidinone：a formal synthesis of（+）-asparenomycin C［J］.J.Org.Chem.，1985，50：4245-4252；（b）Tesuo M，Yulio S，Toshihiko H，et al.Systhesis and in vitro activity of new carbapenem RS-533［J］.The Journal of Antibiotics，1983，36（8）：1034-1039；（c）Yutaka N，Tadafumi K，Tetsuya Y，et al.Practical large-scale synthesis of the 2-aminomethylpyrrolidin-4-ylthio-containing side chain of the novel carbapenem antibiotic doripenem［J］.Organic Process Research＆Development，2003，7：649-654；（d）Huw M L，Davies J H，Craig，T.Synthesis and chemistry of donor/acceptor-substituted cyclopropenes［J］.J.Org.Chem.，1995，60：7529-7534.

［2］Kazuhiko K，Masahiko S，Tooru K，et al.2-Substituted 2，3-dihydro-4H-1，3-benzoxazin-4-ones：a novel auxiliary for stereoselective synthesis of 1β-methylcarbapenems［J］.J.Org.Chem.，1995，60：1096-1097.

［3］许铁男.抗生素帕尼培南/贝他扑隆［J］.国外医药：合成药.生化药.制剂分册，1996，17（3）：179-181.

［4］（a）Tetsuo M，Yukio S，Toshihiko H，et al.Carbapenen compounds，and compositions containing them：US，4552873［P］.1985-11-12.（b）Kahan F M，Kropp H.Combination of 2-substituted carbapenens with dipeptidase lnhibitors：EP，161546［P］.1985-11-21.（c）Yoshida A，Oda K.Process for preparing carbapenen and penem compoundsand new compounds involved in that process：EP，587436［P］.1994-03-16.

［5］Kondaiah G C M，Amarnath R L，Srihari B K，et al.Boric acid：an efficient and environmentally benign catalyst for transesterification of ethyl acetoacetate［J］.Tetrahedron Lett.，2008，49：106-109.

［6］（a）Ratcliffe W，Salzmann T N，Christensen B G.A novel synthesis of the carbapen-2-em ring system［J］.Tetrahedron Lett.，1980，21：31-34；（b）Oida S，Yoshida A，Ohki E.Synthetic approach directed at 1-carbapenems and 1-carbapenams［J］.Chem.Pharm.Bull.，1980，28：3494-3500.

［7］Nagao Y，Kumagai T，Nagase Y，et al.β-Lactams.1.highly diastereose-lective alkylation of 4-acetoxyazetidin-2-one useful for 1β-methylcarbape-nem synthesis［J］.J.Org.Chem.，1992，57（15）：4232-4237.

［8］John D，Buynak M，Narayana R，et al.Useful chemistry of 3-（-methylethylidene）-4-acetoxy-2-azetidinone：a formal synthesis of asparenomycin C［J］.J.Org.Chem.，1985，50：4245-4252.

［9］Dox A W.Acetamidine hydrochloride［J］.Organic Syntheses，1928，8：1-3.