一锅法合成6-甲基-2-硫脲嘧啶的工艺研究

胡映松 李蒙 钟光祥

（浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310032）

6-甲基-2-硫脲嘧啶（1）（6-methyl-2-thiouracil，CAS：56-04-2）是重要的医药中间体［1，2］；不仅具有抗菌活性［3］，而且能用来治疗甲亢［4］。它通过抑制甲状腺内的过氧化酶系统，抑制甲状腺素的生成，从而达到治疗甲亢的作用。因此，对其进行合成工艺的优化研究，具有非常重要的意义。

目前1的合成方法，主要是乙酰乙酸乙酯和硫脲在碱性条件催化下缩合而得［5］，常用的催化剂为醇钠；黄剑等［6］提出用氢氧化钾来催化合成标题化合物。本文对其合成工艺（Scheme 1）进行工艺条件优化，提高了收率，使其更适合放大生产。

本研究的合成工艺路线：以乙酰乙酸乙酯和硫脲为起始原料，通过胺酮脱水、脱醇、缩合成环，而制得1。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-4数字显示显微熔点仪；Nicolet AVATAR 370 FT-IR型红外光谱仪（KBr压片）；Bruker AC-80（500MHz）型核磁共振仪（TMS作内标，DMSO为溶剂），硫脲、乙酰乙酸乙酯及产品的称量天平为TIANYI JA2003（准确至0.01g）。

氢氧化钾、乙酰乙酸乙酯、乙醇、硫脲等均为化学纯。1.2 1的合成

依次向250mL三口瓶中加入7.00g（0.09mol）硫脲、12g（0.21mol）氢氧化钾和80mL乙醇，70℃下搅拌0.5h，固体全部溶解。冷至室温后，开始缓慢滴加乙酰乙酸乙酯，然后升温至70℃反应2h。冷却后，加水溶解。再用36％盐酸调pH=4，搅拌1h后，过滤，用20mL×2水洗，用水重结晶，得白色晶体1，收率为96.64％，m.p.＞300℃；1H NMR（500MHz，DMSO，d ppm）：2.07（s，3H，CH3），5.69（s，1H，CH），12.27（s，1H，1-NH），12.32（s，1H，3-NH）；IR n：3114，2931，1675，1639，1558cm-1；EI-MS m/z（％）：142（M+，100），84（54），68（24）。

2 结果与讨论

采用单因素实验法，考察了温度，投料比和反应时间因素对1收率的影响。

2.1 投料比的影响

将约7.00g（0.09mol）硫脲、12.0（0.21mol）氢氧化钾、80mL乙醇加入至反应瓶中，于80℃下反应5h。通过改变乙酰乙酸乙酯的加入量，以考察投料比对收率的影响，结果如表1所示。

表1 投料比对收率的影响Table 1 Effect of materialmole ratio on the yield

从表1中发现，与提高硫脲用量相比，增加乙酰乙酸乙酯的投入量更有利于提高产品的收率，而且过量的乙酰乙酸乙酯比较容易回收。从反应机理上推测，碱性基团可以进攻硫脲两边的N原子形成N-离子，由于N-已经过量，这时增加硫脲的量对反应影响不大。而增加乙酰乙酸乙酯的投入量可以促使反应向正向进行，收率增加。当n（硫脲）﹕n（乙酰乙酸乙酯）为1﹕2.30时，产物收率为97.09％。

2.2 反应时间的影响

将约7.0g（0.09mol）硫脲、12.0（0.21mol）氢氧化钾、16.5g（0.13mol）乙酰乙酸乙酯、80mL乙醇加入至反应瓶中，于80℃下进行反应。通过改变反应时间，以考察反应时间对收率的影响，结果如表2所示。

表2 反应时间对收率的影响Table 2 Effect of reaction time on the yield

从表2中发现：延长反应时间对反应收率影响不大，说明反应速率快，氢氧化钾可以有效地催化硫脲和乙酰乙酸乙酯的环合反应。

2.3 反应温度的影响

将约7.0g（0.09mol）硫脲、12.0（0.21mol）氢氧化钾、16.5g（0.13mol）乙酰乙酸乙酯、80mL乙醇加入至反应瓶中，加热反应2h。通过改变反应温度，以考察反应温度对收率的影响，结果如表3所示。

表3 反应温度对收率的影响Table 3 Effect of reaction temperature on the yield

从表3中发现，提高反应温度，可以明显地提高收率。当反应温度为70℃时，产物收率为94.04％。收率比较稳定，继续升温当温度对收率影响不大；当温度达到90℃时，产率下降，可能是高温生成副产物导致。

2.4 最佳条件实验

在硫脲90mmol，n（硫脲）﹕n（乙酰乙酸乙酯）﹕n（氢氧化钾）=1﹕2.30﹕2.32，反应温度70℃，反应2h条件下产物收率为96.64％。

3 结束语

以乙酰乙酸乙酯和硫脲为起始原料，经过脱水、脱醇缩合成环得到6-甲基-2-硫脲嘧啶。并对反应时间、反应温度和投料比进行优化。较好的反应条件为：投料比为n（硫脲）﹕n（乙酰乙酸乙酯）﹕n（氢氧化钾）=1﹕2.30﹕2.32时，70℃下反应2h，6-甲基-2-硫脲嘧啶的收率为96.64％。

改进后的工艺反应条件温和，操作简单，收率较高，环境友好，适合于工业生产。

［1］Fathalla O A，Zaghary W A，Radwan H H，et al.Synthesis of New 2-Thiouracil-5-Sulfonamide Derivatives with Biological Activity［J］.Archives of Pharmacal Research，2002，25（3）：258-269.

［2］Okabe O，Fujiwara T，Yamagata Y，et al.Structure of a Potent Antithyroid Drug，6-Prooyl-2-thiouracil［J］.Bulletin of the Chemical Society of Japan，1983，56：1543-1544.

［3］Palumbo A，D’Ischia M.Thiouracil Antithyroid Drugs as a New Class of Neuronal Nitric Oxide Synthase Inhibitors［J］.Biochemical and Biophysical Research Communications，2001，282：793-797.

［4］井庆平，孙爱东.Graves病的药物治疗［J］.山东医药，2009，49（17）：105-106.

［5］Donleavy J，Kise M.6-Methyluracil［J］.Organic Synthesis，1937，17：63.

［6］黄剑，周天明.甲基硫脲嘧啶制备工艺的改进［J］.佳木斯医学院学报，1994，17（3）：19.