超临界流体技术在制药工业中的应用

张宇飞　邹晓平

摘要本文较系统地论述了超临界流体技术在制药工业中的应用，分析了超临界流体的特性，最后指出了该技术存在的主要问题和应用前景。

关键词超临界流体超临界CO₂萃取；超临界杭溶剂沉析；快速膨胀；应用

1超临界流体简介

超临界流体是指温度和压力处于临界温度及临界压力以上的流体，具有独特的物理化学性质。超临界流体具有类似液体的密度，类似气体的粘度和较大的扩散系数，因而有较好的流动、渗透和传递性能；其还有不同寻常的压缩性，通过简单的减压、生温即会引起流体密度的很大变化，因而有强的物理作用力，因而是一种优良的分离溶剂。

超临界流体体系有很多，如超临界₂、水、C₂H₄、C₂H₄、C₂H₆CHF₃、C₅H₁₂等，其中超临界CO₂作为溶剂，具有无毒性、无污染、临界温度较低、易于操作的特点，应用非常广泛。

2超临界流体技术在制药行业中的应用

2.1超临界流体色谱(supercritical fluid chromatography,SFC)

应用该技术是解决筛分数万种药物组分的关键因素，一般来说，用高效液相色谱提纯药品所用溶剂昂贵，且与柱中收集物的分离是关键因素。在超临界流体色谱过程中所用CO₂，当色谱终止，压力释放时会自动挥发。SFC体系装置的效率相当于3-5个高效液相色谱柱。

2.2超临界流体萃取[3-5](Supcrcritical Fluid Extraction,SFE)

利用气体在超临界时呈现的特殊物理性质，对某些物质的溶解力大大提高，同时具有气体所具有的良好渗透性和扩散性。它具有低温下提取，没有溶剂残留和可以选择性分离等特点，是一项发展较快，应用较广的实用性新技术。

由于二氧化碳的超I临界温度(Te=31126℃)，接近室温，且无色、无毒、无味。不燃烧爆炸，对大部分物质不反应。不昂贵。易制成高纯度气体。所以二氧化碳是首选的超临界流体。用超临界CO₂萃取技术进行药物研究开发及生产，具有很多独特的优点：

(1)萃取能力强，有效成分提取率高。

(2)萃取选择性好。

(3)操作温度低，能较好保存药物成分而不被破坏，不发生次生化。

(4)提取速度快，生产周期短。

(5)操作参数容易控制，有效成分及产品质量稳定。

(6)可直接从单方或复方药物中提取不同部位。或直接提取浸膏开发新药，大大提高新药筛选速度。

(7)具有抗氧化和灭菌作用，有利于保证和提高生产质量。

(8)应用于药物分析或与GC、IR、MS、HPLC等联用成为一种高效的分析手段，将其用于药物质量分析，能客观地反映药物中的有效成分的真实含量。

(9)经药理和临床证明，超临界CO₂萃取药物不仅工艺优越，质量稳定和容易控制，且其药效和临床疗效均能够很好的保证。

(10)工艺流程简单，操作方便，节约劳动力，节约能耗和大量有机溶剂，减小三废污染等。

(11)由于超临界流体结晶技术中的RESS过程和GAS过程可制备粒径均匀的超细颗粒，从而可制备控释小丸等剂型和制各药物新剂型，使超细药物的生物利用度大大提高。

所有这些优点使超临界CO₂萃取技术显示出了诱人的应用前景。

2.3超临界杭溶剂沉析技术(Supercritical anfisolvent，SAS)

SAS过程是近年来提出的一种制备纳微米粉体材料的新方法，它是将要制成纳微米粉的固体(溶质)先溶于有机溶剂中形成溶液，再将该溶液迅速喷洒SCF(通常是超临界CO₂)中。此溶液中的溶质不溶于SCF，但溶剂却能与SCF互溶，当SCF将溶液中的溶剂反溶后能在极短的时间内使溶液形成极大的过饱和度，促使溶质以纳米或微米颗粒析出。

SAS过程的最大特点是：当选择的SCF和操作条件合适时，溶液中的溶剂会被SCF完全溶解，析出的溶质可以是无污染的干燥粉体；并且，颗粒可按设计要求而具有不同的大小和形状。

对于生物药品，可通过SAS控制颗粒的粒径和粒径分布来提高其疗效，应用SAS过程可以制备具有生物活性药物(蛋白质，肽和酶)的超细粉末，应用超细粉末可改变给药途径，通过皮肤、气管及支气管和肺传递系统来提高药效，减小副作用。

2.4超临界流体快速膨胀(Rapid expansion of sapercritical fluidsolufion,RESS)

RESS的原理：溶质溶于超临界流体中。形成超临界溶液后通过一特制的喷嘴(孔径剂10μm)快速膨胀，使溶质组分在极短的时间里(小于10-5s)于SCF中达到较大的过饱和度，当溶液以单相喷出时，析出大量微核，并在极短的时间内快速生长，形成粒度均匀的亚微米以至纳米级微细颗粒，从而结晶析出。

应用RESS和超临界CO₂可以制备药丸外壳和药物超细颗粒。RESS和SAS路线是两种应用前途较好的超细颗粒制备技术。前者用于在SCF中相当可溶的化合物制粒，后者用于微溶或不溶于SCF中的化合物制粒。同时，这两种技术还可以互相补充。通过控制颗粒的大小和粒径，可改善或提高药物的治疗作用，如用控制颗粒大小的方法，提高活性物质的生物利用度，或者减少药物的治疗剂量，或者改变药物的释放机制。对于其他通过跨气管漕支气管和跨肺吸收的药物，可用来提高疗效、减少口服吸收化学药物的副作用等。

3超临界流体在药厂环境保护中的应用

处理含苯环的有机物废水

制药工业对环境的污染主要来自原料药生产，原料药生产具有三多一低的特点，即产品品种多，生产工序多，原料种类多，而原料利用率低。如果生产过程中未利用的原料不加回收，就会造成几十倍，甚至几百倍于药品的原料以三废的形式排放于环境之中，对环境的危害十分严重。苯、苯酚等含苯环化合物是制药工业中常用原料药之一，而这些含苯环的化合物的有机废水化学结构稳定，传统的焚烧法、湿式氧化法很难去除其中的有害物质。

姚华等利用超临界水氧化技术(Supereritiealwater oxidatioa,SCWO)对含有苯酚或硝基苯的废水进行了研究，结果表明即使对含苯酚量很低的废水，在短的停留时间内，脱除率可达96％以上。

林红绵等在440℃，24MPa的条件下，对乙酞螺旋霉紊废水利用SCWO降解，COD去除率可达86.7％。

王涛等考察了含对苯二酚废水的SCWO过程。发现本方法可降低水的化学需氧量(COD)的值，在很短的停留时间内，可降低99％以上的有机成分。