异黄酮对妇科慢性疾病作用的研究进展

黄新梅　沈国栋　凌　斌

【摘要】本文就异黄酮近年来在妇科肿瘤、子宫内膜异位症等妇科慢性疾病作用方面的新进展作一综述。

【关键词】异黄酮；妇科；慢性疾病

【中图分类号】R453.9【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2009)08-0010-01

异黄酮(isoflavonoid)是一类主要分布于豆科植物的天然多酚化合物，有广泛的药理活性，是许多中药材的有效成分之一，并已在药典中收载。因其主要成分结构与人体内雌激素相似，具有雌激素样生物活性，因而被归为植物雌激素。以前研究表明异黄酮在女性心血管疾病、乳腺癌、更年期潮热、绝经后骨质疏松的发生和预防治疗中具有重要作用。

1抗肿瘤作用及其可能机制

多项研究发现染料木素（genistein）、芹菜素（epigenin）等异黄酮成分对乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌等生殖系统恶性肿瘤均有不同程度的抑制作用^[1,2]，临床研究表明染料木素可以升高绝经前妇女的性激素结合球蛋白，降低血中游离的雌激素水平，从而延长月经周期，降低患乳腺癌的机率^[2]。染料木素抗癌的功效及机制已成为目前异黄酮研究的热点。大量研究显示，染料木素能够在分子水平发挥多途径的防癌抗癌作用：(1) 具有弱雌激素样作用，可和雌激素竞争结合雌激素受体（ER），减轻雌激素促细胞增殖作用，从而对雌激素依赖性肿瘤有一定的抑制作用^[3]；(2) 能够抑制酪氨酸激酶的活性，调节蛋白磷酸化，从而阻碍生长因子与受体结合后的信号传导，影响肿瘤细胞的生长增殖^[4]；(3) 能够抑制DNA修复酶、拓扑异构酶Ⅱ，具有抗氧化作用，能阻止DNA的氧化损伤^[5]；(4) 能够阻止细胞周期性分裂，从而抑制肿瘤细胞增殖^[6]。此外，染料木素可影响芳香酶及17β-类固醇型脱氢酶等激素代谢酶的活性，从而阻止雌激素在细胞内形成DNA加合物，达到抑制癌症发生的目的^[7]。因此影响体内雌激素代谢也是异黄酮抗癌的机制之一。

2保肝和抗肝纤维化作用及其可能机制

流行病学资料显示，女性肝纤维化患病率较男性低且疾病进展缓慢，提示性激素尤其是雌激素在肝纤维化发展中起重要作用。从怀槐心材中提取的异黄酮成分能显著改善CCL₄所致急性肝炎小鼠的肝细胞损伤，效果比水飞蓟素高3-8倍，且能有效抑制肝组织纤维化以及肝组织中胶原蛋白和粘多糖合成，具有显著的保肝和治疗肝炎的功效；染料木素等成分能显著抑制胶原纤维和基质蛋白沉积或阻断纤维化细胞因子PDGF及TGFβ1对肝星状细胞作用，具有抗肝纤维化作用^[8]。我们通过实验也发现从怀槐培养细胞中提取的异黄酮有明显的保肝和抗雌激素作用^[9,10]。最近有研究表明给老龄去卵巢大鼠喂饲异黄酮可以逆转因雌激素缺位引起肝细胞的氧化损伤，提示异黄酮抗肝纤维化作用机制可能是通过雌激素受体（ER）介导的弱雌激素作用以及抗氧化作用。

3免疫调节作用及其可能机制

异黄酮对围绝经期女性的免疫调节功能越来越受到人们的关注，因为此时女性体内雌激素减少和机体功能衰退，容易导致慢性感染和更年期各种症状的发生。研究发现胸腺、脾脏等免疫系统及NK、T细胞表面均有雌激素受体的表达，而去卵巢后小鼠白细胞数下降，补充总异黄酮后能够抑制白细胞数减少，并使白细胞数维持在正常范围内，增强小鼠NK细胞活性，抑制脾脏的萎缩，提示异黄酮可能具有提高非特异性免疫的功能，Erlandsson等研究也表明染料木素能够促进骨髓淋巴细胞的增殖，阻止高浓度雌激素对免疫细胞功能的抑制作用等。

4抑制子宫内膜异位症作用及其可能机制

子宫内膜异位症（endometriosis, EM）是妇科常见病、疑难病，具有黏附侵袭性强、广泛种植、易复发等特点，给临床治疗带来困难。我们实验发现染料木素能够抑制子宫内膜异位症的发展，且这一过程伴随着黏着斑激酶（focal adhesion kinase, FAK）表达水平的下调，而Akiyama等人^[4]证实染料木素是天然的FAK抑制剂，尚具有与雌二醇相似的分子结构，能够拮抗高浓度雌激素作用于靶器官；因而推测染料木素抑制EM的发展可能是通过调节EM病灶中FAK活性水平和局部微环境中雌激素的作用。

5安全性及应用前景

随着研究的逐步深入，异黄酮的安全性问题越来越引起人们的关注。Strom等研究表明，婴幼儿进食含有异黄酮的食品不会影响他们成年后的健康，异黄酮对子宫内膜也无明显刺激作用等，但这方面研究尚有争议。对于异黄酮与癌症的关系，不能仅从体外实验和动物实验外推到人体，仍需进行更多的人体干预实验。因此，对于异黄酮的作用及其机制仍需进行深入细致的研究。尽管如此，越来越多的证据显示异黄酮对女性慢性疾病的预防治疗作用和其相关药物的开发价值。中草药诸如甘草、黄芪、人参、红花子和葛根等含有多种异黄酮，深入研究异黄酮，对重新认识中草药的作用和机制具有重要意义。随着社会的老龄化，绝经女性的健康已引起全社会的关注，用雌激素替代疗法(ERT)来治疗体内雌激素低下相关疾病会增加患者患子宫内膜癌和乳腺癌的危险性，从而限制了绝经后妇女对雌激素的应用，因此异黄酮在激素替代治疗、激素依赖性肿瘤以及其它妇科慢性疾病防治方面具有广阔的应用前景。

参考文献

[1]Way TD, Kao MC, Lin JK. Apigenin Induces Apoptosis through Proteasomal Degradation of HER2/neu in HER2/neu-overexpressing Breast Cancer Cells via the Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt-dependent Pathway[J]. J Biol Chem. 2004.279(6): 4479-4489.

[2]沈国栋,凌斌,周颖,等.染料木素对人子宫内膜癌细胞系HEC-1B体内外增殖抑制作用的研究[J].中国临床保健杂志. 2007. 10 (6): 59-62.

[3]Morito K, Hirose T, Kinjo J, et al. Interaction of phytoestrogens with estrogen receptors alpha and beta[J]. Biol Pharm Bull, 2001, 24: 351-356.

[4]Akiyama T, Ishida J, Nakagawa S, et al. Genistein, a specific inhibitor of tyrosine-specific protein kinases[J]. J Biol Chem. 1987. 262(12): 5592-5595.

[5]Yamagishi T, Otsuka E, Hagiwara H. Reciprocal control of expression of mRNAs for osteoclast differentiation factor and OPG in osteogenic stromal cells by genistein: evidence for the involvement of topoisomerase II in osteoclastogenesis. Endocrinology, 2001, 142 (8): 3632-3637.

[6]Dominique TN, Eva HM, David V, et al. The intracellular genistein metabolite 5,7,3',4'-tetrahydroxyisoflavone mediates G2-M cell cycle arrest in cancer cells via modulation of the p38 signaling pathway[J]. Free Radical Biology & Medicine, 2006,41: 1225-1239.

[7]Brooks JD, Thompson LU. Mammalian lignans and genistein decrease the activities of aromatase and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase in MCF-7 cells[J]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2005, 94 (5): 461-467.

[8]Kang LP, Qi LH, Zhang JP, et al. Effect of genistein and quercetin on proliferation, collagen synthesis, and type I procollagen mRNA levels of rat hepatic stellate cells[J]. Acta Pharmacol Sin, 2001, 22 (9):793-796.

[9]沈国栋,凌斌,周颖,等.怀槐异黄酮抗妊娠小鼠肝损伤的作用研究[J].中国临床保健杂志.2006. 9(6): 1160-1162.

[10]罗建平,沈国栋,姜绍通.怀槐培养细胞中异黄酮分析及其保肝作用[J]. 食品科学.2003, 24(10):139-142.

(收稿日期：2009.02.14)