肝癌患者血管生成分析

李 欣

[摘要]肝癌血供非常丰富，血管生成对肿瘤的生长、侵袭和转移都有决定性的作用，而且在发病早期就有血管侵犯和肝内转移的倾向，故探讨肝细胞性肝癌(HCC)转移和侵袭相关的分子生物学机制，寻找新的特异性抗血管生成治疗的靶点成为HCC研究和治疗的关键H。

[关键词]肝癌；血管生成；内皮细胞

[中图分类号]R575

[文献标识码]C

[文章编号]1674-4721(2009)12(b)-146-01

原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其中90％以上是肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)，在世界范围内占肿瘤发生的第5位。死亡率占第3位。尽管近年来关于HCC的治疗研究取得了较大进展。新技术和新方法也层出不穷，但是仍缺乏有效的治疗手段。目前手术切除和肝脏移植是治疗HCC的主要手段，但是疗效不满意，对于手术不能切除的肝癌以及术后转移复发的预防，抗血管生成是一个新的治疗方向。

1资料与方法

1.1临床资料

42例HCC癌组织和癌旁肝组织取自2007年4月～2008年6月在我院外科手术切除的新鲜组织标本。部分组织经4％多聚甲醛固定，石蜡包埋，部分组织标本取材后经液氮速冻后转入-80％冰箱保存备用。所有患者均经过手术后病理学诊断证实。在42例HCC病例中，男34例，女8例，年龄32～74岁，中位年龄53岁，平均59.4岁。

1.2方法

虽然手术切除和肝脏移植是治疗HCC的主要手段，但疗效不满意。探讨HCC转移和侵袭相关的分子生物学机制，寻找新的特异性的抗血管生成治疗的靶点，用荧光实时定量PCR检测PRL-3、MMP-2、MMP-9和E-cadherin的mRNA表达，成为HCC研究和治疗的关键。

2结果

癌组织相对癌旁组织mRNA模板平均相对表达量见表1。每组实验均重复三次，癌组织和癌旁肝组织之间相比，差异有统计学意义。P<0.01。

3讨论

Folkman等最初报道肿瘤的生长与血管生成密切相关。血管生成过程及促血管生成因子的产生在肿瘤的生长、侵袭和转移过程中起着非常关键的作用。新生毛细血管使肿瘤细胞能够获得足够的氧和营养物质，同时新生血管内皮细胞分泌产生多种促肿瘤细胞生长因子蛋白水解酶类，降解基质成分并加速肿瘤的侵袭。内皮细胞的扩增还给肿瘤细胞进入循环系统和发生远处转移提供了更多的机会，新生血管的形成有利于恶性肿瘤的迅速生长并出现侵袭和转移。

在肿瘤生长的最初阶段。并不是所有的瘤细胞都具备血管生成表型，但随着肿瘤细胞不断分裂增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突变并具备了血管生成表型的肿瘤细胞逐渐增殖形成优势，它们通过多个途径诱导周围组织新生血管形成。

这些途径可分为以下几种：①肿瘤细胞癌基因的表达或抑癌基因的失活，可使肿瘤细胞获得血管生成表型。诱导局部新血管形成；②肿瘤细胞产生的各种趋化因子使单个核细胞浸润到肿瘤组织内，它们释放的促新生血管生长因子和多种蛋白酶有助于新生血管形成；③肿瘤生长到一定程度其内部处于明显低氧状态，低氧可使肿瘤血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达明显增加，并以旁分泌的方式诱导新生血管生成；④内皮细胞通过自分泌途径加速新生血管的形成，这一血管生成的启动过程与肝脏再生和慢性肝疾病中的血管生成过程类似。

内皮细胞的激活、增生和迁移在肿瘤血管生成过程中起着关键的作用，主要包括两个过程：激活过程和形成过程。在形成过程中，覆盖血管内壁的血管内皮细胞分泌血管源性生长因子。血管外膜和外周细胞失去稳定性，并伴有局部毛细血管基底膜和细胞外基质(extra cellular matrix，ECM)的降解；随后血管内皮细胞迁移至ECM中并不断增生形成“血管芽”。在形成过程中。内皮细胞重新排列形成管状的毛细血管样结构，并逐渐建立血液循环。为肿瘤提供充足的营养。在恶性肿瘤中，通过血管内皮细胞、肿瘤细胞自分泌和旁分泌各种血管生成因子，血管生成得以持续发展。

在肿瘤血管生成过程中。伴有大量促血管生成因子的激活和表达上调。在HCC中，癌细胞、肿瘤浸润的炎症细胞、间质细胞等分泌多种因子进一步推动了血管生成的发展。肿瘤细胞的扩散和新生血管的建立同时需要血管外基质成分的改变和细胞外基质的降解。许多的基质降解酶都被激活并在肿瘤血管生成过程中发挥了重要的作用。包括基质金属蛋白酶(matfix metalloproteinase，MMPs)，组织纤维溶酶原活化剂，尿激酶等多种基质降解酶的参与，这些酶类可以降解宿主基底膜和基质从而释放出被基质包被隔离的血管生成因子，最重要的是基质金属蛋白酶。多数MMPs在肝癌组织中高表达，并与肝癌的转移和侵袭有关。基质金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor 0f metalloomteinase。TIMP)是MMPs的特异性抑制剂，从而抑制肿瘤的侵袭转移。肝癌细胞中高表达MMPs，MMP／TIMP的比值与肝癌的预后有关。