应激对肝脏功能的影响及机理分析

冷亚飞 田 霞

【摘要】 本文首先阐述了应激反应与肝脏疾病的关系,并通过实验阐明应激反应对于脑功能和肝脏功能的影响之间的关系以及应激对于肝脏功能影响的分子机制,最后对结果进行了分析。

【关键词】 应激;肝脏;机理

【中图分类号】 R975+.5【文献标识码】 B【文章编号】 1007-8517(2009)24-0095-01

1 应激反应与肝脏疾病的关系

根据一些早期临床报道提示,社会心理应激可以影响肝脏疾病的发生、病程及结果。例如,Hirose等发现情绪应激反应(如受到催眠暗示的恐惧或焦虑)可以明显增加肝脏血流量(HBF)。Fukudo等阐明了酒精性肝炎中社会心理应激的严重程度与肝炎恶化及肝脏纤维化变化之间紧密的联系。

在应用大量动物模型的基础研究中,人们也证明了应激与肝脏疾病之间的紧密相互作用。例如,电击应激可以加重用四氯化碳处理过的小鼠肝脏损害。最近,有报道称这种应激模式可以使由α-半乳糖酰基鞘氨醇诱导的肝炎加重,这种肝炎和疟疾、沙门氏菌感染诱导的肝损害以及乙型、丙型病毒性肝炎有关。有意思的是,即使在正常的啮齿类动物中,束缚以及电击应激可以触发温和的肝脏损害,这种肝损害以轻度的血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高为特点。此外,社会隔绝应激可以增加转化生长因子-α转基因小鼠自发性肝细胞肝癌的发生率,同时还可以加速小鼠结肠肿瘤肝转移进程。

至此,不论在人类以及动物研究,越来越多的证据证明了应激对肝脏疾病存在影响。所以,人们的注意力开始转向阐明这种现象内在可能的生理学机制,尤其是包括应激通路上的下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)和自主神经系统。

2 实验目的及方法

2.1 目的 本实验旨在阐明应激反应对于脑功能和肝脏功能的影响之间的关系以及应激对于肝脏功能影响的分子机制,从而更好地为我们针对性地处理和治疗应激所造成的各器官功能损害提供理论依据。

2.2 方法 在应激对于脑功能和肝脏功能影响关系研究中,我们在14天的慢性束缚应激实验(6h/d)模型过程中应用经典的抗抑郁药物帕罗西丁(20mg/kg)和被证明可以保护肝脏功能的中药四逆散(100mg/kg)观察其对脑功能及肝脏功能的保护作用。我们监测不同处理条件下体重的变化情况,同时分别监测血清谷丙转氨酶(GPT)和碱性磷酸酶(ALP)以及Morris水迷宫来分别评价肝脏功能和脑空间学习和记忆功能。

2 结果

通过体重监测我们发现慢性束缚应激可以明显使大鼠生长速度放缓(P<0.05),而帕罗西丁和四逆散预处理可以逆转慢性束缚应激对体重的影响(P>0.05);慢性束缚应激可以造成大鼠血清谷氨酸氨基转移酶(GPT)和碱性磷酸酶(ALP)水平明显升高(P<0.05)以及大鼠空间学习和记忆能力明显下降(P<0.05);14天帕罗西丁预处理可以提高大鼠空间学习和记忆能力(P<0.05),而对血清谷氨酸氨基转移酶(GPT)和碱性磷酸酶(ALP)的酶活性没有影响(P>0.05);另一方面,14天四逆散预处理对慢性束缚应激大鼠空间学习和记忆能力没有影响(P>0.05),而可以逆转慢性束缚应激造成的血清GPT和ALP酶活性的下降(P<0.05)。在实验二中我们发现:急性束缚应激刺激后,KDR mRNA的水平明显(P<0.01)增加,慢性/重复束缚应激后,肝脏内BDNF mRNA水平明显(P<0.01)下降,而Bax无论在急性还是在慢性/重复束缚应激条件下都保持在正常水平(P>0.05)。实验结论:束缚应激造成的肝脏功能损害与脑功能损害是伴随发生的,慢性束缚应激通过不同的机制损害肝脏和脑功能。BDNF和KDR分别参与了肝脏急性和慢性束缚应激的反应,出乎我们意料的是,对于肝脏急性和慢性束缚应激的反应,Bax似乎不起作用。应激可以影响如脑、心、肝等不同的目标器官当前已经被人们广泛接受。研究结果揭示了14天的慢性束缚应激降低了大鼠空间学习和记忆能力,这说明造成了相关大脑区域如海马等功能损害,慢性束缚应激同样使大鼠血清谷氨酸氨基转移酶(GPT)和碱性磷酸酶(ALP)的酶活性保持在高水平,表明正像以前研究的结果那样,慢性束缚应激损害了肝脏的功能。同时,受到慢性束缚应激的大鼠生长速度也明显小于没有受到应激刺激的大鼠。这同样与前期应激可以造成大鼠体重增加放缓的研究结果相一致。但在我们的研究中,这种大鼠生长速度放缓的结果只有在经过14天慢性束缚应激后表现比较明显,这与其他人研究结果稍有不同,这可能与我们采用的束缚应激实验模型强度较弱有关。

帕罗西丁可以恢复由于慢性束缚应激造成的空间学习和记忆能力的损害,但对于束缚应激造成的肝脏功能损害没有效果,相反,四逆散预处理对慢性应激造成的空间学习和记忆能力的损害没有作用,却可以逆转束缚应激造成的肝脏功能的损害。本实验结果为慢性束缚应激造成的肝脏功能损害不是脑功能损害的下游效应而可能为伴随而生的结果增加了有力的证据。总的来说,我们的实验结果提示:慢性束缚应激可以造成大鼠体重增加明显减慢,脑空间学习和记忆能力以及肝脏功能的严重损害。无论是帕罗西丁还是中药四逆散都可以逆转大鼠由于束缚应激造成的生长速度的放缓,而帕罗西丁只能逆转慢性束缚应激造成的脑空间学习和记忆能力的损害,而对于其造成的肝脏功能的损害没有作用,四逆散则相反。

参考文献

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