糖尿病血脂异常及其治疗方法探讨

张　圆　伊秀云　姜彩霞

摘 要:中国经过十几年的快速发展,生活水平大幅提高,糖尿病的发病率也随之上升。2006年,糖尿病位居中国住院患者病因第10位、城市居民死亡原因第6位。中国糖尿病的发病率,已经和十几年前香港、台湾及新加坡等地接近。据相关调查显示,目前中国糖尿病患者人数已居世界第2位,预计2025年将达5 930万人。就近年来关于2型糖尿病的防治进展作一综述。

关键词:2型糖尿病;血脂异常;治疗方法

中图分类号:R781.6+4文献标识码:A文章编号:1673-2197(2009)06-0123-02

最近几十年,全球糖尿病患者以惊人的速度增加,糖尿病特别是2型糖尿病目前已经成为严重影响人类身心健康的主要公共卫生问题。2003年的流行病学调查显示,全球有近2亿糖尿病患者,估计到2025年这一数字将增加至超过3亿。目前美国大约有2 000万糖尿病患者,另外有4 200万人处于糖尿病前期阶段。随着我国经济的迅猛发展,糖尿病患病的人数也呈飞速增长,根据《中国糖尿病防治指南》的调查结果,2型糖尿病发病率1979年仅为1.00%,1996年迅速增长至3.21%,2002年则达到4%~5%。

由于糖尿病可以引发冠心病、脑卒中、失明、截肢等严重后果,糖尿病及其并发症的防治已经给各国造成了严重的经济负担和社会压力。2002年美国居民糖尿病直接或间接治疗费用共计达1 320亿美元,而我国城市治疗2型糖尿病及其并发症的直接医疗费用也高达187.5亿元每年,占卫生总费用的3.94%。特别是已经存在并发症的糖尿病患者,其医疗费用较无并发症的糖尿病患者显著增加。

1 糖尿病血脂异常的特点

糖尿病血脂异常的主要表现为甘油三酯(TG)升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低。在高TG血症情况下,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的小而密LDL(sLDL)和氧化型的L比例增加,加之载脂蛋白B(apoB)水平升高和HDL-C水平低,特别是HDL2-C减少,影响胆固醇从外周组织向肝脏运送,促使胆固醇在血管壁沉积,激发一系列动脉粥样硬化性病理改变。

2 糖尿病血脂异常的发病机制

2.1 糖尿病患者脂蛋白脂酶的活性降低

脂蛋白脂酶的活性不仅取决于基因的表达,还主要依赖于胰岛素的作用。糖尿病患者由于其体内胰岛素水平低或产生胰岛素抵抗,胰岛素作用减弱,而脂蛋白脂酶的活性也相应降低。脂蛋白脂酶是水解甘油三酯的关键酶,主要分布在脂肪、心肌、骨骼肌、胰腺β细胞以及巨噬细胞等处,脂蛋白脂酶活性降低,会导致其水解甘油三酯的能力下降,富含甘油三酯的颗粒水解减慢,并导致高密度脂蛋白粒子生成减少。

同时脂蛋白脂酶还可以促进脂蛋白颗粒的摄取,并可以作为低密度脂蛋白的受体和其它几种低密度脂蛋白受体的配体,随着脂蛋白脂酶活性的降低,这几种作用也会下降。

2.2 糖尿病患者胆固醇酯转移蛋白(CETP)活性升高

CETP的活性受甘油三酯的调控,由于糖尿病患者体内甘油三酯水平升高,则CETP的活性也相应升高。而CETP活性升高,会导致极低密度脂蛋白向高密度脂蛋白传递的甘油三酯增多,在肝脂酶的作用下,高密度脂蛋白中的甘油三酯大量水解,会形成小而密的高密度脂蛋白。在临床上我们发现糖尿病患者体内存在大量小而密的高密度脂蛋白,而这种小而密高密度脂蛋白的肾脏清除速度加快,这样就会导致高密度脂蛋白数量降低;同时,极低密度脂蛋白向外传递的甘油三酯增多,这样就容易形成大量小而密的低密度脂蛋白颗粒。

3 2型糖尿病血脂异常的治疗

2型糖尿病患者经饮食治疗、体重控制、血糖控制等可部分纠正血脂代谢异常。如经上述治疗,血脂仍未达标,尤其患者有严重的代谢异常或为冠心病高危人群时,应及早进行调血脂治疗。美国糖尿病学会(ADA)血脂异常治疗建议指出:降低LDL-C首选他汀类,第二选择胆酸结合树脂或贝特类药物的非诺贝特。升高HDL-C首选贝特类,也可以选择烟酸。降低TG选择贝特类,治疗混合性血脂异常(高LDL-C和高TG)首选大剂量他汀类,第二选择他汀加贝特。可见他汀类和贝特类是临床较为常见的调脂药物。

3.1 他汀类药物

他汀类药物可抑制羟甲戊二酰还原酶,减少胆固醇的生成,上调LDL受体,同时还能稳定动脉粥样硬化斑块,具抗炎抗血栓、保护血管内皮等功能,为高LDL-C治疗首选。而降低LDL-C是治疗糖尿病血脂异常的首要靶目标。在心脏保护实验(HPS)中,针对LDL-C高的患者,采用辛伐他汀治疗,40mg/d,观察5年,发现糖尿病患者服用辛伐他汀5年可使冠心病事件减少27%,脑卒中下降24%,北欧辛伐他汀生存实验(4S)针对有心血管病史及明显高LDL-C者,采用辛伐他汀20～40mg治疗。随访5.4年,研究心血管事件终点,结果发现总病死率、心血管事件病死率,主要冠脉事件均明显下降。研究对4444名受试者中438例糖尿病患者进行回顾性亚组分析发现,辛伐他汀能使糖尿病患者发生冠脉事件危险下降55%。以上大规模实验均证实他汀类药物调血脂的临床益处。

特别是LDL-C水平明显降低可显著减少心血管事件发生。

2004年8月发表的阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)是第1个在单纯2型糖尿病患者中进行评估的研究,它是对主要心血管事件进行一级预防的前瞻性研究。其入选2 838例40-75岁的2型糖尿病患者,均无心脏病和脑卒中病史,空腹LDL-C<4.14mmol/L、TG<6.78mmol/L。随机分为阿托伐他汀每天10mg治疗组1 428例,安慰组1410例,观察的主要终点是心血管事件。实验观察结果发现,心血管事件的发生,阿托伐他汀组为134例,安慰组为189例;前者较后者下降32%,其中急性冠心病事件危险降低36%,冠脉血运重建(冠状动脉搭桥术或冠状动脉腔内成形术)危险降低31%,脑卒中降低31%。而且无论患者血脂水平高或低,均明显受益。提示2型糖尿病患者在LDL-C无显著升高情况下,服用他汀类药物,亦可安全地降低心血管事件和脑卒中危险。支持在糖尿病患者中尽早应用他汀类药物进行调脂治疗以降低心血管疾病发生率。

众多研究还表明,他汀类药物与贝特类药物、游离酸、大剂量的烟酸等的联合应用均取得积极的疗效。他汀类药物除显著的调脂作用外,强化他汀治疗还可降低C反应蛋白,具有抗炎、抗血栓、保护血管内皮等作用。新发表的REVERSAL研究对LDL-C与C反应蛋白对疾病进展的关系进行研究,结果显示强化他汀治疗可显著减缓冠心病动脉硬化的进展,这与其降低C反应蛋白有关。目前,他汀类药物已成为一线治疗药物,关于其药物使用起始剂量和强度,不同剂量的安全性和冠心病风险受益等,还有待于进一步探讨和研究。

3.2 贝特类药物

贝特类药物升高LDL-C作用优于他汀类,降TG作用尤为突出,同时可降低纤维蛋白原和纤溶酶原激活物等冠心病危险因素。

2型糖尿病血脂异常最常见的就是高TG和低HDL-C血症。因此,对于LDL-C正常的2型糖尿病患者,若高TG或低LDL-C血症,均可选择贝特类药物治疗。在赫尔辛基心脏研究(HHS)中,冠心病事件的发生与TG升高相关,也和LDL-C下降有关。吉非罗齐治疗5年能使冠心病事件下降34%,而且在糖尿病患者中,使用吉非罗齐治疗效果更明显。糖尿病动脉粥样硬化干预研究(DAIS)是一项与WHI合作研究的安慰剂对照、双盲、随机临床实验;治疗组采用非诺贝特(力平之)200mg/d,对照组为安慰剂;共384例患者,观察时间平均为3个月;2000年7月发布的结果显示,非诺贝特组动脉硬化的进展减轻了40%。在糖尿病的二级预防研究——美国退伍军人管理局HDL-C研究(VI-HIT)中发现,贝特类药物对低LDL-C的糖尿病患者有明显增高HDL-C水平的作用。与安慰剂相比,对主要心血管事件的发生可有预防作用,可降低冠心病病死率(41%),减少脑卒中发生率(40%)。

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(责任编辑:陈涌涛)