醛固酮拮抗剂治疗充血性心力衰竭研究进展

王麦生

[关键词] 醛固酮拮抗剂；心力衰竭

[中图分类号]R541.6+1[文献标识码]A [文章编号]1674-4721（2009）01（a）-019-02

充血性心力衰竭（简称心衰）是各种不同病因的严重心脏病发展到最后的共同结局，严重威胁心脏病人的生命和生活质量。降低心衰的发病率及死亡率、提高远期疗效具有重要意义，而近年来对心衰的病理生理改变及发生机制的研究取得很大进展。心衰时心脏要启动一系列代偿机制来维持泵血功能，主要表现为交感神经兴奋；肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）被激活，血管紧张素及醛固酮水平升高；一些血管活性物质释放增加。所有这些均可造成心衰进行性恶化。在血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）阻断肾素－血管紧张素系统（RAS）的作用被广泛认可后，醛固酮的病理生理作用及醛固酮拮抗剂的临床应用也受到了关注和重视。本文就此作一综述：

1醛固酮与充血性心力衰竭

醛固酮是一种重要的盐皮质激素，是RAAS中的一个重要成分，在人体心血管系统的调节中具有重要的作用。近年来的研究发现，除了肾上腺皮质球状带以外，血管、心、脑、肾、肺等器官也具有合成并分泌醛固酮的功能。在心力衰竭时，由于肾灌注压降低和肾灌注量减少，交感神经兴奋，血中儿茶酚胺增加，以及限制钠摄入和使用利尿剂等，使肾小球旁器细胞分泌肾素增加，裂解血管紧张素原产生血管紧张素Ⅰ再经过血管紧张素转换酶的作用变为血管紧张素Ⅱ，刺激肾上腺皮质球状带合成并释放醛固酮。醛固酮升高以后，作用于远曲小管及集合管醛固酮受体，增加管腔膜Na＋、K＋通道及Na＋－K＋-ATP酶活性，促进钠再吸收及钾排泄，引起水、钠潴留和低钾、低镁血症，增加心脏负荷及心电的不稳定性，导致冠脉痉挛、心律失常，使心力衰竭进一步恶化；长期的醛固酮升高，还可因细胞内钾的耗竭导致心肌细胞的坏死；醛固酮升高对心力衰竭患者产生的不良影响还表现为致内皮细胞功能紊乱、抑制压力感受器、收缩全身性血管及降低具有保护作用的血清高密度脂蛋白等。研究表明，醛固酮还是血管损伤的一个重要的调节因子，可直接作用于血管系统，与血管平滑肌细胞肥大、内皮功能异常、心肌纤维化、蛋白尿和肾血管损伤等有关。动物试验和临床研究都已证实，阻断醛固酮受体对这些损伤具有保护作用。

长期以来，人们一直认为使用ACEI能完全阻断醛固酮的产生。大规模临床治疗结果也表明，使用ACEI类药物治疗慢性心功能不全，可使其发病率及死亡率均明显下降。然而，进一步观察发现，使用ACEI或血管紧张素受体阻断剂的心力衰竭患者，醛固酮的水平仍然很高。长期应用ACEI可以降低血浆血管紧张素转换酶（ACE）的水平，但不能降低血浆醛固酮的水平，ACEI并不能完全阻断醛固酮的产生，即所谓“醛固酮逃逸”现象。醛固酮逃逸的机制，目前尚不完全清楚，可能除血管紧张素使醛固酮增加外，还有其他因素的影响，如可的松、促肾上腺皮质激素和心房利钠肽等，这些因素在充血性心力衰竭时也是增高的；也可能长期ACEI治疗，使血管紧张素生成的替代途径——胃促胰酶转化途径占优势，导致肾素水平升高。由于醛固酮在心衰的病理生理作用及醛固酮逃逸现象，决定了心衰现代治疗方案中醛固酮受体拮抗剂具有不可替代的作用。

2螺内酯治疗充血性心力衰竭的新发现

调整交感神经系统和RAAS是心衰治疗的关键。醛固酮拮抗剂螺内酯与醛固酮有相似的化学结构，可与醛固酮竞争结合MR，阻止醛固酮-受体复合物的形成，是继ACEI和β受体阻滞剂后第三个能降低心衰患者死亡率的药物。过去一直作为一种保钾利尿剂仅用来治疗心衰引起的水肿，剂量为40～200 mg/d，但利尿作用不强。随着对心力衰竭病理生理机制的进一步认识，发现小剂量螺内酯具有拮抗醛固酮的作用。RALES研究是第一个大型、随机、双盲、安慰剂对照评价小剂量螺内酯在重度心衰治疗中对死亡率和住院率影响的研究。有19个国家195个医疗中心参加，共入选1 663例患者，心功能NYHAⅢ级为70.5%，Ⅳ级为29.0%。95%的患者已用ACEI，所有患者都用了襻利尿剂，73%的患者用了地高辛，大约11%的患者采用了β受体阻滞剂。平均年龄65岁，平均左室射血分数为25%，冠心病所致心衰占55%。血肌酐>2.5 mg/d（221 μmol/L），血钾>5 mmoI/L者不参加实试验。入选患者随机分为两组，螺内酯组822例，平均剂量26 mg/d；安慰剂组841例。两组患者病情和用药情况相同，第一终点为所有原因的死亡率，复合终点包括：心原性死亡率，住院率及NYHA心功能分级变化。由于螺内酯组病人情况明显优于安慰剂组，而提前终止试验。平均随访24个月，总死亡率下降30%，心原性死亡率下降31%，由于心衰恶化死亡和住院复合终点降低32%。有意义的是亚组分析结果显示，年龄、性别、左室射血分数、不同原发病的心衰均没有影响螺内酯的疗效。在没有使用地高辛或ACEI治疗的患者，螺内酯出现有益的趋势，但差异没有统计学意义。没有使用β受体阻滞剂的患者，螺内酯治疗可以获益；而同时使用β受体阻滞剂和螺内酯治疗者，获益更大。该研究中使用的螺内酯剂量只有25 mg/d，这个剂量不是利尿剂量，而是拮抗高水平醛固酮的剂量，这进一步证实螺内酯可作为拮抗神经内分泌系统过度激活的药物。一般认为，螺内酯与ACEI都促进肾脏排钠，使血钾水平升高，但一项对237例心功能Ⅱ～Ⅲ级病人的研究表明，在使用洋地黄、利尿剂的基础上加用ACEI及小剂量螺内酯治疗，平均随访65.4个月，与对照组相比，血钾水平无显著升高。不过也有试验显示，使用螺内酯治疗可有2％患者发生高钾血症，故在使用螺内酯时主张使用小剂量（25 mg/d），并注意监测血钾水平，尤其对老年患者。试验中观察到心衰患者死亡率的下降并不是由于螺内酯对水、电解质的影响，而很可能是其具有心脏保护作用，主要是减少钠潴留及心肌纤维化，从而阻止心衰的发展。螺内酯通过保钾及提高心肌摄取去甲肾上腺素而使心脏性猝死降低，而其抑制心肌纤维化可能是通过阻断胶原的合成来实现的。总之，螺内酯可能通过以下途径改善心功能：①阻断醛固酮刺激产生胶原物质，进而阻断心肌纤维化，阻止或逆转左心室肥厚；②降低醛固酮，从而提高血清镁、钾水平，同时降低血循环中儿茶酚胺水平，起到抗心律失常作用；③改善血管内皮细胞功能，维持冠脉血流并限制致心衰进展的心肌缺血事件。在心衰的治疗中，螺内酯作为一个非选择性的醛固酮受体阻断剂，可以有效地抑制醛固酮的不利作用，但同时也伴有许多不良反应，如男性乳腺发育、阳痿和女性月经紊乱等，这主要与螺内酯可同时作用于其他甾类受体有关。

为了找出螺内酯治疗心衰的最佳剂量，进一步的研究将214例常规治疗心衰的患者随机分成5组，分别给予安慰剂和螺内酯12.5、25.0、50.0、75.0 mg/d治疗12周，并检测患者的血钾、肌酐、尿素氮，并观察病情变化；结果，螺内酯12.5 mg/d和安慰剂均不能明显改善病情，螺内酯25 mg/d可以使心衰患者的病死率和猝死率明显下降而不良反应发生率最小，每天螺内酯50 mg和75 mg两组的各种不良反应如高钾血症和氮质血症的发生率大大增加。心衰患者醛固酮水平较高时使用螺内酯可明显获益。在日常治疗中，由于费用和实际操作问题，难以普及测定醛固酮水平。研究显示，通过检测尿Na+和尿K+浓度比值可反映血清醛固酮水平，尿Na+和尿K+比值小于1.0可作为使用螺内酯治疗心衰的指示。

3选择性醛固酮受体阻断剂的应用

依普利酮（eplerenone）为一选择性醛固酮拮抗剂，能特异性阻断醛固酮受体，可替代螺内酯的作用。其优点为：对醛固酮受体具有高度选择性，通过竞争性抑制醛固酮结合而作用于肾上腺盐皮质激素受体，而对雄激素和孕酮受体的亲和力极低，几乎不与之相互作用，从而避免产生副作用。最近，一项大型的双盲、安慰剂对照试验评价了依普利酮对心力衰竭病人发病率和死亡率的影响。所有病人在接受常规治疗基础上，随机分为两组，其中3 313例接受依普利酮治疗（起始剂量为25 mg/d，逐渐增加到最大剂量50 mg/d），3 319例给予安慰剂。试验主要终点是所有原因的死亡。平均随访16个月。结果显示：依普利酮组死亡478例，安慰剂组死亡554例（相对危险0.85；95％可信区间为0.75～0.96；P＝0.008）。死亡的病例中，依普利酮组死于心血管原因的407例，而安慰剂组为483例（相对危险0.83；95％可信区间为0.72～0.94；P＝0.005）。依普利酮使心血管原因造成的死亡或因心血管事件住院的比率降低（相对危险0.87；95％可信区间为0.79～0.95；P＝0.002）；使任何原因死亡或住院的比率降低（相对危险0.92；95％可信区间为0.86～0.98；P＝0.02）；心源性猝死也减少（相对危险0.79；95％可信区间为0.64～0.97；P＝0.03）。这些表明依普利酮可降低严重心力衰竭病人的发病率和死亡率。研究结果表明，左心室收缩功能不全和有心衰症状的患者，在心肌梗死后应用依普利酮，总死亡率降低了15％，心血管病死亡率与心血管病住院率降低了13％。与对照组比较，依普利酮的耐受性较好。

尽管选择性醛固酮拮抗剂依普利酮在心力衰竭各类病人中的应用还需要更多的临床观察和研究，但可以相信，依普利酮在心力衰竭和其他心血管疾病的治疗中将具有重要的临床意义。

[参考文献]

[1]胡丰朝.培哚普利与安体舒通治疗慢性充血性心力衰竭的疗效观察[J].中国医药导报,2008,5(25):69.

[2]苏丹霞,胡梅荣.胺碘酮治疗快速性心律失常的临床观察[J].中国现代医生,2008,46(2):84-85.

(收稿日期：2008-11-27)