贯彻分层理念，发挥他汀的卒中预防优势

董可辉

病历1摘要

患者，男，59岁，在慢跑时突感左侧肢体麻木、无力，并摔倒在地。无意识障碍，无恶心、呕吐、眩晕等不适感觉。患者休息片刻后站起时再次摔倒，遂被送至医院急诊。

患者既往可疑高血压史5年，未接受正规治疗，自称平素血压130/80mmHg。有长达40多年的吸烟史(>20支/日)，饮酒史>30年(啤酒1瓶/日)。无家族史或其他特殊情况。急诊查体血压120/75mmHg，左侧肢体肌力3级。CT示右枕叶低密度灶、右半卵圆区小而低密度灶。给予阿司匹林和依达拉奉治疗，24小时后症状加重，肌力0级，收住院治疗。入院查体：血压130/80mmHg，神清，左下视野缺损，其余颅神经基本正常。左侧肢体肌张力低，肌力仅0级，左偏身痛觉减退。

实验室检查血常规、肝肾功能、空腹血糖、糖化血红蛋白均正常。TG1.14mm01/L，TC 3.73mm01/L，LDL-C 2.28 mm01/L，HDL-C 1.42 mm01/L。

颈部血管超声左右颈动脉分叉处IMT=0.8，内膜面毛糙，未见斑块，右颈动脉阻力高，流速偏慢。头颅MRI和MRA示分水岭梗死、颅内动脉狭窄。

思考一：未确诊心血管疾病和糖尿病，血脂水平“不高”者，是否有必要接受他汀治疗?

专家建议依据危险水平贯彻他汀分层治疗。

解读该患者长期吸烟，诊断为分水岭梗死和颅内动脉狭窄，根据《他汀类药物预防缺血性卒中/TIA专家建议》，应归为极高危人群。LDL-C水平2.28 mmol/L，对于一般人群而言尚在正常范围内，但对于极高危人群，则高于LDL-C目标水平[<2.1 mmol/L(80 mg/日)]。因此应给予他汀类药物治疗，使该患者LDL-C达标。

对缺血性卒中二级预防人群，应按照《他汀类药物预防缺血性卒中/TIA专家建议》进行危险分层并区别对待，从而实现个体化治疗，这是缺血性卒中二级预防的重要原则。

缺血性卒中危险因素众多，有些是常见和可纠正的，如高血压、高胆固醇血症、糖尿病、吸烟、心房颤动、不良饮食习惯、运动量不足等。不同程度的缺血性卒中发生风险决定了干预手段和强度的不同。对于每一种卒中危险因素的干预，临床医生都要根据“危险分层”选择合适的干预手段，积极控制危险因素。

对于缺血性卒中高危人群，医学教育和改善生活方式已远不足以阻止患者滑向卒中深渊，此时强化药物治疗就成为必要手段。以合理使用他汀类药物使LDL-C达标最为关键。

在综合众多循证医学证据的基础上，《他汀类药物预防缺血性卒中/TIA专家建议》将缺血性卒中二级预防分为三个层次(见图1)：①极高危I：应立即启动他汀类药物治疗，使用强化降脂剂量。以阿托伐他汀(立普妥)为例，需使用20 mg/日以上剂量，使LDL-C降至2.1 mmol/L，或LDL-C降低幅度>40％。②极高危Ⅱ：应根据胆固醇水平使用他汀类药物。当LDL-C>2.1mmol/L时开始使用他汀类药物，剂量和目标值与极高危I相同。③高危：当LDL-C水平>2.6 mmol/L时开始使用他汀，使用标准降脂剂量，使LDL-C降低30％～40％。以立普妥为例，给药剂量为10～20 mg/日，LDL-C靶目标值<2.6mmol/L。

思考二：缺血性卒中急性期患者，立即开始他汀类药物治疗是否适合?

专家建议在充分合理应用抗虹小板等药物基础上，他汀治疗越早越好。

解读他汀类药物除降脂外，还具有抗炎、抗氧化、改善内皮功能、减少血小板聚集、促进纤溶等降脂外效应。因此，卒中急性期应尽早使用他汀类药物。

目前有关缺血性卒中后他汀类药物的用药时机，主流观点是“越早越好”。而且，提高他汀类药物治疗的依从性，是提高卒中一级和二级预防质量的关键，是缩小指南与实践之间差距的有效手段。

对于该患者，在使用阿司匹林、依达拉奉和进行康复锻炼的基础上，参照《他汀类药物预防缺血性卒中/TIA专家建议》，建议给予阿托伐他汀20mg/日。嘱患者出院后戒烟，坚持康复锻炼，继续服用阿司匹林0.1 g/日，阿托伐他汀20mg/日。

病历2摘要

患者，女，67岁。因“突发言语含糊、左侧肢体无力”以脑梗死收入院。既往高血压史1 0余年，服用降压药物将血压控制在140/85mmHg左右。无吸烟和饮酒史，无心脏病和糖尿病史，有高血压家族史。

实验室检查血常规、肝肾功能、空腹血糖、糖化血红蛋白等均正常。TG 2.93 mmol/L，TC 5.64 mmol/L，LDL-C 4.97 mmol/L，HDL-C 1.0 mmol/L。

颈部血管超声双侧颈动脉管腔通畅，内膜面毛糙，未见明显斑块，双侧颈动脉流速偏低。双侧椎动脉管腔通畅，内膜面毛糙，右椎动脉走行扭曲，未见明显斑块。头颅MRI示：右侧基底节区梗死，皮质下白质病变。

患者病情好转出院后，嘱继续服用阿司匹林0.1 g/日，硝苯地平30mg/日，阿托伐他汀20 mg/日，辅以康复锻炼。出院后3个月随访，肢体肌力基本恢复，血压、血脂控制良好。复查血脂：TG 1.35 mmol/L，TC 3.84mmol/L，LDL-C 2.56 mmol/L，HDL-C1.1 mmol/L。肝功能正常。

思考一；血脂已达标的患者，是否应当停用他汀类药物?

专家建议他汀治疗贵在坚持。

解读长期使用他汀类药物对心脑血管的保护作用已得到证实，使用时间越长可能获益越多，并可通过定期监测和随访对药物不良反应加以预防。

随着年龄增长，患者的血管性危险因素不断增加，在不进行生活方式改变及药物干预的情况下，胆固醇代谢异常不会自动消失，所以必须给予长期干预。如果经过他汀类药物治疗，LDL-C水平下降，提示治疗有效，就应该坚持用药，否则停药后血脂必然重新升高。

多项研究表明，长期使用他汀类药物者的获益更大。尤其值得一提的是2006年发表在《新英格兰医学杂志》上的SPARCL研究。该研究针对有卒中/TIA史但无冠心病史的患者群，以卒中为主要终点，心血管事件为次要终点。患者随机接受阿托伐他汀80 mg/日或安慰剂治疗，结果显示，阿托伐他汀组LDL-C。水平降低38％，平均LDL-C水平为1.9 mmol/L，安慰剂组平均LDL-C水平为3.36 mmol/L，两组差异显著。与安慰剂组相比，阿托伐他汀组主要终点即致死或非致死性卒中风险降低16％(P=0.03)，主要冠脉事件

风险降低35％(P=0.003)，任一冠脉事件相对风险降低42％(P<0.001)。研究表明，对于近期发生过缺血性卒中/TIA而无冠心病史患者，阿托伐他汀80 mg/日强化降脂可显著降低其卒中再发风险，且未增加脑出血风险，获益远大于风险。这是一项具有里程碑意义的研究，为他汀类药物预防卒中复发提供了强有力证据，巩固了他汀类药物在缺血性卒中二级预防中的地位。

思考二：高危患者长期使用他汀是否安全?

专家建议长期他汀治疗安全性较好。

解读不论是近20年的临床应用情况，还是大量研究证据，均显示长期使用他汀是相对安全的。在已上市的他汀类药物中，严重肝毒性少见，未发现使用者肝功能衰竭发生率显著上升。他汀引起的肌酶升高与剂量无关，目前临床使用的他汀类药物致横纹肌损伤风险很低。

他汀类药物降低胆固醇程度与剂量有关，但呈非线性关系。同时，使用固定剂量他汀，LDL-C也相应维持在比较稳定的水平。如SPARCL研究中，患者接受阿托伐他汀80 mg/日治疗5年，LDL-C水平基本维持在1.9～2.1mmol几。因此，不必担心长期大剂量使用他汀会使LDL-C持续下降甚至达到危险水平。

荟萃分析显示，他汀用于缺血性卒中一级预防不会增加脑出血。SPAR—CL研究中，他汀类药物用于卒中二级预防虽然使脑出血轻微增加，但卒中及心血管事件发生率均显著降低。事后分析提示，出血性卒中风险的增加与患者年龄、未控制的高血压、出血性卒中史等个体情况有关，而与LDL—C水平无关。

总而言之，临床医生应建议缺血性卒中患者在充分合理应用其他药物基础上，长期持续地接受他汀类药物治疗。在兼顾安全性的基础上，使LDL-C水平长期控制在目标值内，从而更有效地减少缺血性卒中/TIA的复发风险。

他汀类药物是否能使老年人群同样获益以及长期治疗的安全性，是临床医生关注的问题。近年公布的SAGE、TNT和MIRACL等临床研究结果以及一系列汇总分析，进一步证实了老年高危患者同样能够从他汀类药物调脂治疗中获益。随着年龄增加，肝酶异常等他汀类药物不良反应有所增加，但研究结果也提示，选择中等强度他汀类药物治疗，可以在保证获益的同时降低不良反应发生率。

综合考虑患者具体情况，权衡使用他汀的风险与获益后，专家的建议：阿司匹林0.1 g/日，硝苯地平30 mg/日，将血压控制在130/85mmHg以下。对患者进行健康教育(使其了解他汀类药物治疗利远大于弊)，阿托伐他汀20mg/日长期治疗，饮食控制，适度锻炼，定期监测临床症状、肝肾功能和肌酶等。