基于ＧＬＰ－１认识糖尿病新药“先锋官”

孙子林

随着人们对糖尿病及其并发症研究与认识的深入，越来越多治疗糖尿病的新型药物问世了，然而，当我们面对糖尿病的“大军压境”，还是稍显力不从心。对付糖尿病，我们还能研制出“新型武器”来与之抗衡吗?在云集了世界各国知名糖尿病专家的2008年欧洲糖尿病研究学会年会上，对于众多降糖药物，大家对一类能够改善胰岛β细胞功能的抗糖新药——胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物的治疗前景表现出高度的认同，在各国专家的一致推崇之下，GLP-1类似物给人们一种“先锐”、“前沿”的印象。

那么，GLP-1到底是什么来头，它究竟能否起到抗糖“先锋官”的作用呢?

发现GLP-1：面纱被逐渐撩开

早在20世纪60年代，麦金太尔和埃尔里克等学者发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外的促胰岛素分泌效应被称为“肠促胰素效应”，而珀利等研究者进一步证实，这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的一半以上!1986年，瑙克等学者发现，2型糖尿病患者肠促胰素效应减退，这说明肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。

伴随着细胞和分子生物学的发展，肠促胰素的面纱终于被慢慢揭开，在人们的眼里，它也慢慢显得不再那么神秘：肠促胰素是人体内一种肠源性激素，在人们进食后，该类激素可促进胰岛素分泌，发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。人们还发现，肠促胰素主要由GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)组成，其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。

“聪明”降糖：GLP-1究竟有何能耐

研究已证实，肠促胰素以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而降低血糖。正常人在进餐后，肠促胰素即开始分泌，进而促进胰岛素分泌，以减少餐后血糖的波动。但对于2型糖尿病患者，由于其“肠促胰素效应”受损，主要表现为进餐后GLP-1浓度升高幅度较常人有所减小，但其促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损，因此GLP-1及其类似物对于2型糖尿病治疗能够发挥重要作用。

GLP-1可保护β细胞GLP-1可以作用于胰岛β细胞，促进胰岛素的合成和分泌，并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量。此外，GLP-1可作用于胰岛α细胞，强烈抑制胰高血糖素释放，还可作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌(生长抑素又可参与抑制胰高血糖素的分泌)。研究表明，GLP-1可明显地改善2型糖尿病患者的血糖情况，其中促进胰岛β细胞的再生和修复，增加胰岛β细胞数量的作用尤为显著，这为2型糖尿病的治疗提供了一个非常好的前景。

葡萄糖浓度依赖性降糖作用GLP-1是一种肠源性激素，在摄入营养物质特别是碳水化合物的刺激下才释放入血。研究显示，患者在输注GLP-1后，其胰岛素和C肽水平显著增加，胰高血糖素水平显著降低，空腹血糖水平在4小时后变为正常。尤为“奇妙”的是，在血糖水平正常后，即便仍持续输注GLP-1，患者的胰岛素水平却不会再升高，血糖水平也维持稳定，不再进一步下降。这说明GLP-1只有在血糖水平升高的情况下，才会发挥降糖作用，而在血糖水平正常时，则不会使其进一步降低。GLP-1的这种特性大大消除了人们对现有糖尿病治疗药物及方案可能造成患者严重低血糖的担心，因此也有人称赞它为“聪明”的降糖药。

减轻患者体重研究表明，GLP-1可通过多种途径产生降低体重的作用，包括抑制消化道蠕动和胃液分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空。此外，GLP-1还可作用于中枢神经系统(特别是下丘脑)，从而使人体产生饱腹感和食欲下降。

一专多能除了上述三大“杀手锏”之外，GLP-1这位降糖“先锋”还具有不少其他能耐，例如，GLP-1可发挥降脂、降压作用，从而对心血管系统产生保护作用：它还能够作用于神经中枢，增强学习和记忆功能，并起到保护神经的效应。

任重道远：降糖“先锋”令人期待

关于GLP-1的研究现在可谓如火如荼，其降糖优势毋庸置疑，然而，其短处也颇令人们头疼——那就是人体的GLP-1极易被体内的二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解，其血浆半衰期不足2分钟，必须持续静脉滴注或持续皮下注射才能产生疗效，这大大限制了GLP-1的临床应用。

为解决这一难题，研究者们已经提出两种方案：第一就是开发GLP-1类似物，让其既保有GLP-1的功效，又能抵抗降解：其二是开发DPP-IV抑制剂，使体内自身分泌的GLP-1不被降解。目前，这两方面研究都已经取得了一定的进展。相信随着人们研究的进一步深入，会开发出更多治疗糖尿病的新型药物，以造福糖尿病患者，让GLP-1及其类似物能真正成为对抗糖尿病军团的“先锋官”，为抗击糖尿病、为人类健康立下汗马功劳。