去分化软骨肉瘤的研究现状

林金容 张为民

综述

去分化软骨肉瘤的研究现状

林金容 张为民

原发性软骨肉瘤（primary chondrosarcoma，CHS）是起源于原始的具有多分化潜能的间质细胞的一种低度恶性肿瘤[1-3]，占全部恶性肿瘤的0.2%，发病率仅次于骨肉瘤，位居原发性骨恶性肿瘤的第二位。软骨肉瘤分为普通型软骨肉瘤（分化型软骨肉瘤）和特殊类型软骨肉瘤。特殊类型软骨肉瘤包括粘液样软骨肉瘤、透明细胞型软骨肉瘤、间充质软骨肉瘤和去分化软骨肉瘤（dedifferentiated chondrosarcoma）[4]。去分化软骨肉瘤也叫梭形细胞软骨肉瘤，占全部原发性骨恶性肿瘤的1%～2%[2]，占软骨肉瘤的10%～11%[3]，是1971年由Dahlin和Beabaut首先提出并命名的[5]，除了含有高分化软骨肉瘤或交界软骨病损，还含有一种或多种高度恶性（Ⅲ～Ⅳ级）的其它肿瘤成分，如纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、未分化肉瘤及/或横纹肌肉瘤等[1,2]等。对于该病，绝大多数为个案报道，对该病的临床表现、影像学特征、治疗方法以及预后的看法仍然不完全一致，现综述如下。

1 临床表现

去分化软骨肉瘤的主要临床表现为局部疼痛和软组织肿块，或者既往无痛性肿块突然变大和疼痛，或者在软骨肉瘤多次术后复发基础上肿块突然增大。主要临床特点为生长迅速、骨破坏严重、病理性骨折、早期容易发生转移等。好发于股骨上端、肱骨、胫骨、肋骨、骨盆和肩胛骨等部位[1,2]，其它如咽部、手足部小骨等部位报道罕见。确诊时1/5病人出现转移，主要转移部位为肺、皮肤、肾上腺、心包、脑、肠等。发病年龄9～92.9岁，多见于40～66岁，男性略高于女性。出现症状至就诊时间为1周至8年（平均59周），诊断后症状持续时间与生存期关系不大。

2 影像学表现

准确诊断是影响生存率的最重要因素，影像学检查是重要的诊断依据之一。目前常用的影像学检查包括X线平片、CT和MRI。去分化软骨肉瘤除了具有软骨肉瘤的影像学特点外，主要表现为骨膜反应、骨皮质破坏、病理性骨折、骨内基质钙化、特征性巨大软组织肿块及双相肿瘤（Bimorphism）等［6］，其中最具特征性的影像学改变为双相肿瘤，是指软骨样肿瘤周围出现明显不同区域，如肿瘤钙化、巨大非钙化软组织肿块、不同形式钙化或者混合表现，中间可见明显的不透亮区域。

2.1 X线表现

Littrell等[6]报道174例初治去分化软骨肉瘤患者的主要影像学特征为恶性和侵袭性表现，大部分（61%）表现为溶骨性改变伴骨膜破坏。确诊时肿瘤长度为4～23 cm（平均10.1 cm），肿瘤中的软骨成分几乎都是低分化软骨肉瘤，去分化成分通常是高分化肉瘤（Ⅲ～Ⅳ级），其中70%为骨肉瘤。类骨样肿瘤中，最常见亚型为纤维母细胞骨肉瘤和骨母细胞骨肉瘤。纤维肉瘤占24%，恶性纤维组织细胞瘤占4%。X线平片检查162例，主要为软骨肉瘤的一些特征性改变：骨皮质增厚占32%，骨内膜扇贝形改变占67%，骨膜增生（常常是良性的伴单一或单层新骨沉积）占42%左右，明显病理性骨折占35%，恶性表现如筛孔样或多层新骨沉积占6%。去分化软骨肉瘤的特征性改变还包括骨内点状钙化（77%），显示双相特征（35.2%），在软骨样肿瘤中出现明显透明区域（82%）以及可见软组织肿块（仅25%）。不常见的双相特征包括巨大无钙化软组织影7例（12%）和高密度形态不定的骨样基质7例（12%），后者提示骨肉瘤毗邻软骨肿瘤。张守成等[7]报道去分化软骨肉瘤的X线平片表现为分叶状钙化病灶，呈缓慢生长（为软骨成分特点），去分化部分还可见巨大的低密度软组织影。当纤维成分位于骨内时，可见穿透样边界表现。谢元忠等[8]报道13例X线平片表现：骨化8例，骨膜反应11例，软组织肿块12例，钙化10例，其中8例位于病灶中央部位。Mitchell等[9]报道18例X线平片表现：溶骨性改变83%，双相改变72%，骨皮质穿孔55%，骨膨胀27%，病理性骨折22%，软组织肿块50%，动态观察发现肿块迅速增大6例。总之，去分化软骨肉瘤除了具有典型软骨肉瘤的影像学表现之外，同时还具备成骨、骨皮质破坏、伴有骨膜反应及软组织肿块巨大等特点。

2.2 CT

CT在显示肿瘤的形态与范围方面明显优于X线平片，能够清楚地显示病灶内的钙化情况，尤其对于小的钙化灶或X线平片显示不清楚的钙化灶；CT对于软组织肿块的显示也明显优于普通X线平片，而软组织密度不均匀正是恶性肿瘤的特征性改变。CT主要表现为：(1)破坏性骨病变，可见肿瘤突破骨皮质进入软组织；(2)软组织肿块：恶性程度越低，肿块内部越不均匀，边界也越不清楚；(3)钙化：软骨成分中絮状钙化与纤维成分中低密度分叶组织相混杂。分化越好，钙化越多，呈环形或弧线状钙化；分化越差，钙化越少，不定形，有时仅勉强可见，有时呈斑片状、块状或扇贝形。Littrell等[6]报道的174例去分化软骨肉瘤患者中，63例进行CT检查，81%可见巨大软组织肿块，肿块内没有明显钙化，X线平片阴性时，71%可见软组织肿块。48%的病例显示双相特征，90%骨皮质破坏，27%可见明显病理性骨折，82%可见骨内点状钙化。96例在CT及/或MRI可见溶骨性改变伴骨膜破坏。X线平片没有显示软骨时，CT检查60%发现软骨样基质。Mitchell等[9]报道13例CT或MRI检查中，有2例X线平片没有发现肿块而CT或MRI检测到肿块，提示CT及MRI能够更加清楚地显示肿块。为了进一步提高术前诊断的准确性，有人认为CT引导下穿刺可以提高诊断准确率。Faquin等[10]报道1例甲状腺软骨肉瘤术后9年复发，CT发现左侧甲状软骨处4.5 cm软骨病损伴软组织肿块。予以CT引导下穿刺肿瘤，确诊为去分化软骨肉瘤，去分化成分为恶性纤维组织细胞瘤。提示对于可疑病历行CT引导下选择性穿刺在一定程度上有助于提高诊断率。

2.3 MRI

去分化软骨肉瘤的典型MRI表现为软骨成分呈低信号，纤维成分呈高信号。Littrell等[6]报道51例去分化软骨肉瘤的MRI表现：80%的病例可见软组织肿块，其中肿块内钙化占72%，单纯软骨样肿块占6%，单纯骨样肿块占2%。84%的病例可见骨质破坏，骨内基质软骨样钙化占65%，无钙化占35%，双相表现17例（33%），其中71%显示巨大非钙化软组织肿块，41%显示没有明显钙化区，伴或不伴软组织肿块。MRI只有10%可见明显病理性骨折；X线平片阴性时，MRI示74%的病例有软组织肿块。66%的病例MRI提示软骨样基质钙化。X线平片没有显示软骨时，55%的病例在MRI检查时发现软骨样基质。22例同时进行CT和MRI检查，2例CT未见软组织肿块而MRI显示软组织肿块，提示MRI对肿块的检测率更高。在X线平片没有观察到双相特征的病例中，CT或MRI可见34%的病例具有双相特征，表明CT或MRI对于去分化软骨肉瘤的诊断具有明显的优势。

3 治疗

3.1手术

早期诊断和及时治疗是提高去分化软骨肉瘤疗效、延长患者生命的关键。手术是延长去分化软骨肉瘤患者生命唯一可能的手段，究竟采取哪种手术方式效果更好，目前仍然没有定论，但是切缘干净是手术的基本原则。手术分为根治性手术、肿瘤广泛切除术、肿瘤边缘切除术、保肢并重建术、截肢术、肿瘤刮除术等。手术后平均局部复发率超过50%，根治性切除术后局部复发率降低，Mitchell等[9]报道22例去分化软骨肉瘤，手术18例，未手术4例。手术患者根据术前诊断分为3组：第一组：术前影像学及细针穿刺活检确诊6例，细针穿刺活检是术前唯一的手术。第二组：术前诊断不明确5例，均行肿瘤根治性手术。第三组：行肿瘤病灶切除术或病理性骨折病灶切除术后确诊7例，这些手术可能导致肿瘤播散。至总结时，第一组中4例无瘤生存，2年生存率83%，5年生存率56%；第二组所有病人均在诊断后1年内复发死亡；第三组预后更差，6例均在37周内死亡，包括2例没有进一步行肿瘤切除者。18例患者中术前确诊病例2年生存率为63%，而术前诊断不明确者2年生存率只有7%，因此术前明确诊断对于治疗选择具有重要意义，也是影响生存率的最主要因素。Dickey等[11]报道39例去分化软骨肉瘤的手术效果，其手术方式为：保肢前提下肿瘤扩大切除术21例（54%），其中肿瘤广泛切除16例（76%）、边缘性切除2例（10%）、病灶切除3例（14%）；在必须截肢的18例患者中，根治性手术切缘15例（83%），广泛切除术切缘3例。结果显示，截肢术与保肢术患者两组之间无瘤生存率的差异无统计学意义（P=0.42）。远处转移是去分化软骨肉瘤治疗失败和死亡的主要原因，发展有效的辅助治疗方案以控制远处转移是提高疗效和延长生存期的主要手段。

3.2新辅助化疗（术前诱导化疗）

新辅助化疗对去分化软骨肉瘤的作用仍十分不清楚。Mitchell等[9]报道22例患者中新辅助化疗5例。其中阿霉素+顺铂4例，阿霉素+长春新碱1例（年龄较大），进行新辅助化疗的患者5年生存率达36%，只有1例术后病理提示肿瘤坏死率＞90%；6例单纯手术切除患者中无1例生存期超过1年，平均生存时间7个月，两组生存期比较，差异具有统计学意义。提示新辅助化疗可以延长去分化软骨肉瘤生存期，因此推荐做为一种常规的治疗手段，但是由于例数有限，需要进一步扩大病例。也有人提出不同意见。Dickey等[11]对42例去分化软骨肉瘤患者进行治疗，晚期未手术3例，予以姑息治疗（1例单纯化疗、1例单纯放疗、1例放疗联合化疗），效果与手术相当。手术切除39例，单纯手术15例（38%），手术+化疗22例（56%），手术+放疗1例（2.5%），手术+化疗+放疗1例（2.5%）。新辅助治疗27例，其中单独化疗23例，单纯放疗2例、联合放化疗2例。结果提示新辅助化疗不能延长生存期。

3.3辅助化疗

软骨肉瘤是一种对化疗先天性耐药的恶性肿瘤，化疗疗效很差，有人认为与去分化成分有关，亦有学者报道其与P蛋白表达关系密切[12]。虽然近年来一些辅助化疗的临床结果令人鼓舞，但是多数学者认为化疗对去分化软骨肉瘤疗效有限，至今没有任何统计学证据表明术后辅助化疗可以提高生存率，因此应该根据实际情况决定是否化疗。Mitchell等[9]报道术后辅助化疗6例，生存时间26～390周（平均50周）；单纯手术6例，生存时间4～37周（中位生存时间26周），提示辅助化疗可以明显延长生存期。但是也有人提出相反意见Dickey等[11]报道单纯手术5年生存率为11.8%，中位生存时间6.4个月，手术+化疗5年生存率为4%，中位生存时间8.4个月（P=0.69）。Patel等[13]应用紫杉醇进行治疗软骨肉瘤的Ⅱ期临床试验，其中2例软骨肉瘤去分化，虽然耐受良好，但是均无效。杜光烨等[14]认为即使行广泛性切除，去分化软骨肉瘤的局部复发率仍然较高，放疗可以获得短暂性缓解，但是化疗无效，所以预后很差，主张一次性手术彻底切除。

4 生存期及预后

去分化软骨肉瘤容易转移到其它部位，如心、胸、脑、皮肤、肾上腺等部位，预后很差，主要与去分化成分有关。本病中位生存时间为5～18个月，2年总生存率不到20%。Johnson等[1]认为，与普通软骨肉瘤相比，含有骨肉瘤成分或恶性纤维组织细胞瘤样等去分化成分，更容易转移，预后更差；而含有纤维肉瘤成分的肿瘤预后相对较好。Doganavsargil等[15]报道5年无瘤生存率10%～13%，无瘤生存率与术后辅助化疗、手术切缘、肿瘤大小、诊断分期、组织学亚型（即去分化成分）、保肢或截肢无关。Mitchell等[9]报道1年生存率为32%，2年生存率女性为57%，男性为13%（差异不具有统计学意义）；5年生存率18%，最长无瘤生存时间390周。确诊时年龄小于55岁组，2年和5年生存率分别为56%和28%。大于55岁组，12/13例1年内死亡。Dickey等[11]报道5年生存率为7.1%，中位生存时间为7.5个月。无瘤生存率与化疗（P= 0.54）、手术切缘（P=0.14）、组织学亚型（P=0.87）、肿瘤分期（P=0.43）、肿瘤大小（P=0.79）、截肢与否（P=0.42）关系不大。以上结果表明，局部复发和总生存期与手术切缘不足有关，与组织学亚型、肿瘤大小或化疗无关。尽管诊断手段和辅助化疗技术不断进展，去分化软骨肉瘤的预后仍然很差。应该探索新的化疗试验用药或方案。

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（本文编辑 陈娜）

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张为民，E-mail：wmzhang79@126.com