听力可以再生

阿　茂

鸟类天生能够自我恢复损伤的听力。

人类听力的恢复机制也依然存在，而且有可能被重新唤醒

你可能注意到，最近你妈妈越来越要求你大声说话；或者，你的电视声音已经比从前开得更大声了；再或者，你发现在略为嘈杂的酒吧里你经常很难听清楚朋友的谈话声。

听力问题很普遍。仅在美国，就有1200万人患耳鸣或持续性耳鸣。根据世界卫生组织统计，全世界范围内有2.78亿人患中度到重度双耳失聪。耳聋问题折磨着大约1/3的60岁以上老人和1/2超过85岁的老人。密执根大学的听力神经生物学专家耶和氏•拉斐尔说：“听力损伤是人群中最普遍的感官缺失症。”

绝大多数严重的听力问题是由内耳或者耳与大脑间的神经损伤引起的。导致严重失聪的头号原因是内耳听觉器官中一种叫做毛细胞的细胞受到损伤。正是这种细胞的精细构造将内耳液中的声波振动信号转化为随后可以传递到大脑的电脉冲信号。

来自鸟类的启示

在人类，一旦因为老龄、高分贝的噪音、疾病或者治疗而受到损伤，这些敏感的细胞就再不能复原或者重新长出。而鸟类则不同于人，它们的毛细胞大约在3周内可以重新长出。实际上，除了哺乳动物，很多动物都具有毛细胞的再生能力。

上个世纪80年代，生物学家首次发现鸟类、硬骨鱼和某些两栖类终生都能长出新的毛细胞。1988年，后来到夏威夷大学的杰夫•寇文和窦•寇坦赤在《科学》杂志上发表了一篇论文，指出在鸡聋了之后其负责听觉的耳毛细胞可以再生。与此同时，华盛顿大学的爱德•鲁布尔在其他鸟类身上也获得了相似的结果。鲁布尔说：“事实上，除了哺乳动物，所有的脊椎动物的毛细胞都能再生。”

没有人知道为什么哺乳动物的耳毛细胞不能再生。鲁布尔认为，我们哺乳动物的祖先可能用再生耳毛细胞的能力和听到高频定音的能力做了交换：因为我们在发现猎物和逃避捕食动物时需要后一种能力。这种能力让我们的感觉细胞更为特异化，特化细胞失去了分化能力；还有人认为可能是哺乳动物寿命开始变长的时候失去了这种能力：因为年长带来癌症的风险，故机体自然地可能关闭了某些类型细胞的再生以避开肿瘤的生长。

不管原因如何，研究人员都认为，既然有些动物的毛细胞能够再生，那么，哺乳动物也有可能保存着这种能力。那么，人类的听力是不是也可以失而复得呢？新的研究表明，我们听力的恢复机制依然存在，而且有可能被重新唤醒。

目前，一场开发和研制新的恢复听觉治疗的竞赛正在火热进行中。一些关键的试验已经证实了毛细胞再生的可能性，当然，这中间还需要做很多工作，若干年后这将成为治疗失聪的可行办法。虽然现在毛细胞再生技术离“治愈”耳聋还相去甚远，但是，新的研究进展表明，至少可以将它变成为如耳蜗移植等其他干涉疗法的补充。

鼠类听力被成功恢复

首先，人们要知道这些毛细胞是怎么长出来的。人和哺乳动物的毛细胞存在于充满液体叫做耳蜗的螺旋结构中。围绕着毛细胞的是无数的支持细胞。1980年鲁布尔的试验表明，将鸟类的一个毛细胞破坏，附近的一个支持细胞就将获得分化的信号，在原来的位置上产生出一个新的毛细胞和一个新的支持细胞。在上世纪90年代早期，鲁布尔已考虑到应该有一个特别的基因在发出指令，但到底是哪个基因呢？

接下去的几年，鲁布尔小组开始致力于研究啮齿类动物的耳朵，他们发现有一个叫做Atoh1的基因很像候选基因。该基因是决定一个内耳细胞是生长为毛细胞还是支持细胞的重要基因之一。

2003年，研究人员往豚鼠的内耳中输送了这种基因，两个月后，他们发现在豚鼠内耳的听觉器官部位外側长出了像毛细胞一样的新细胞。研究人员发现，听觉神经纤维也扩展到这些细胞了。试验结果表明：再生的毛细胞可能会自动地整合到听觉系统，于是有可能把声音信号传送到大脑。

2005年，鲁布尔和同事用人工致聋的豚鼠重复这个试验，结果表明，耳朵适当部位的细胞可以再生。在记录了试验动物听觉脑干的电活动后，他们得出结论，豚鼠的部分听力已经恢复。

这只是一个开端。在很多情况下，这些新生的细胞像是毛细胞和支持细胞的杂合体：有的细胞具有纤毛，但却长在了原来支持细胞所在的地方；输送该基因的工具是从普通感冒病毒中分离出来的病毒颗粒。这些试验在实验室的试验动物上有效，在未来的临床治疗上却未必成功。绝大多数的动物和人对病原体都有免疫性，因而，当你用病毒做载体的时候就会产生问题。为了避免这样的问题，鲁布尔现在正在试验一种能够结合在支持细胞受体上的分子，这种材料能诱导细胞再生却不会将病毒带入机体。

谁在“支持”毛细胞生长

另一个研究小组，洛杉矶耳科研究所由尼尔•赛基尔和安迪•格鲁夫斯领导的在实验室则期望通过进一步研究支持细胞来取得毛细胞的重生效果。过去的研究认为，另一种基因——p27Kip1，对抑制支持细胞的分化很是重要。赛基尔等人采用肉汁培养基培养新生老鼠内耳的支持细胞，结果发现有半数的细胞自行关闭了p27Kip1基因，并且开始自然分化，产生出支持细胞和毛细胞。这是人们首次在哺乳动物上发现这种现象。

但是，当试验材料被换成两周龄小鼠的支持细胞时，结果就不同了。这些细胞并不关闭其p27Kip1基因，只有2%的细胞发生了分化。这表明，小鼠出生后，发生了某种生物化学过程，永久地关闭了细胞分化的能力。当研究人员将两周龄大的小鼠细胞中的p27Kip1基因破坏后，发现有11%的细胞分裂了。因此，研究人员推测，除了p27Kip1基因，还存在其他封锁细胞分化的原因。也正是因为这些因素的控制，随着年龄的增长，哺乳动物的细胞分化才逐渐变得更为困难。

第三个研究小组采用了完全不同的策略。哈佛医学院和麻省总医院的陈正义没有把目标瞄准支持细胞，他研究的是怎样让毛细胞自己分裂。他们通过控制一种基因成功地促使了毛细胞的生长。遗憾的是，这种效果仅仅是暂时的。这些细胞虽能够生长，却不能恰当地成熟，3个月后便死掉了，结果是小鼠的听力没有恢复。

10年内获得实际应用？

鲁布尔表示，在没有可靠的研究成果之前，他们不会考虑将这种基因治疗用于人。

但不管怎么说，赛基尔和格鲁夫斯都认为他们已经证明哺乳动物细胞具有潜在的再生毛细胞的能力。更重要的是，他们也已感觉到，现在的研究人员已经掌握了一种工具或方法让哺乳动物耳中抑制这种能力的一套遗传信号打开。或者说，研究人员已经打开了通向毛细胞再生的道路。

当然，从培养皿中的试验到恢复听力还有好长的一段路要走。但是，对此进行基础生物学的研究是首要问题。技术问题比想象的要容易解决，而生物学难题也就是该过程的分子路径问题，需要花费的时间可能比人们想象的要困难的多。

那么，什么时候这一研究可以用在耳聋的临床治疗上呢？要说几十年未免让人丧气。拉斐尔说：“这需要点运气，我们需要有更多的人与我们一起努力。”而陈正义则认为，虽然还没有人知道这种治疗到底能恢复多少听力，但10年内，利用人类治疗性毛细胞再生技术可能恢复人们的部分听力。

不论成功的时间表如何，现在人们已经知道内耳的毛细胞是能够再生的，这已经给耳聋病人带来了复聪的希望。正如鲁布尔所言：“这已经不是是否能够的问题，而是何时能够的问题了。”