对非甾体抗炎镇痛药的研究和再评价
2006-04-19孙忠实
编者按:现实生活中,疼痛无处不在,世界范围内慢性疼痛的发生率为20%~45%,老年人则更高。但人们对疼痛的认识却存在很大误区,甚至一些医师也认为“所有疼痛都是疾病的临床症状,病好了疼痛也就消失”。因此,对疼痛的治疗或消极处之或束手无策,致使许多病人长期忍受疼痛的折磨。现代医学研究认为这种观点已经过时,疼痛不仅是症状,有些慢性疼痛本身就是疾病,如原发性三叉神经痛、中枢神经痛、慢性腰背痛等。WHO将每年10月11日确定为“世界镇痛日”。
各国防治指南都将非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs) 作为首选镇痛药, 据估计,1986年全球处方量已达1亿张, 非处方用量更为普遍,其中昔布类虽然1999年才问市,但迅速跃升为美国处方用药排名前10位的第6位。WHO启动一项为期10年计划(2000~2010年),总目标是减少患者的痛苦,使关节破坏减少25%,增强全球肌肉与骨骼疾病患者的健康,改善生活质量,从而降低对国民经济的负担。但是在临床上,NSAIDs的不良反应也给医生和患者带来顾虑。如何合理有效地利用NSAIDs消除疼痛,治疗类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)患者,是目前临床和试验研究的重点。
本文作者孙忠实教授是国家CDA药品评价中心顾问, 将对该药物从历史沿革、药理研究、临床评价等方面给予详细介绍。
NSAIDs的历史
以阿司匹林为代表的NSAIDs,其应用可追溯到几千年前古埃及和希腊人用番石榴煎液或柳树叶煎液,缓解伤口引起的疼痛和炎症。1874年水杨酸开始大量生产。鉴于水杨酸的胃肠道刺激性和不适的口感,1897年德国拜尔公司的化学家霍夫曼成功的合成了乙酰水杨酸,于1899年注册商品名为阿司匹林。 在开发NSAIDs的历史上,有3个创造性和里程碑式的事件。
第一是1955年的温斯顿·朱赫尔医师,首次应用小剂量阿司匹林预防脑卒中,并取得显著疗效。从而使阿司匹林成为当代防治心血管疾病的基石。第二是1950年英国布茨药厂筛选出第一个NSAIDs布洛芬,形成了“洛芬类”、“芬酸类”以及“昔康类”等一大批药物。第三是1971年John Vane发现环氧化酶(COX)有两种同工酶COX-1(生理酶)和COX-2(病理酶), 进一步阐明了NSAIDs的作用机制与不良反应的原因,并开发出一类崭新的选择性COX-2 抑制剂——“昔布类”NSAIDs。
NSAIDs的临床应用
类别品种多临床多以药物对COX的选择性抑制作用不同,将NSAIDs分为四类。①COX-1特异性抑制剂:如小剂量阿司匹林;②COX-1非特异抑制剂:如布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂量阿司匹林等;③COX-2选择性抑制剂,又称倾向性抑制剂,如吡罗昔康、伊索昔康、美洛昔康、 替洛昔康、异丁昔康、安吡昔康、屈昔康、舒多昔康、替昔康、氯诺昔康,以及依托度酸;④COX-2特异性抑制剂如塞来昔布( 西乐葆)、罗非昔布( 万络)等以及我国研发并有望上市的艾瑞昔布。通常将上述①②③类合并称为非选择性NSAIDs,或称传统NSAIDs;第④类为选择性NSAIDs。
NSAIDs 的化学分类见表1。
不良事件多 严重不良反应困挠着此类药物的发展。如发生率高达30%~60%的胃肠道反应(GI)、神经系统、血液系统、肝肾系统以及近期广为人知的心脑血管系统的不良反应等等。NSAIDs的致死率为0.2%~0.4%。为此,在短短的20多年内,就有5个NSAIDs被撤出市场,这在其他类别药物发展史上是极为罕见的。
为调查NSAIDs的严重心血管事件发生情况, 最近美国FDA的著名专家Graham对1 493906例、18~84岁患者的处方用药作了综合分析, 其中塞来昔布40405例;布洛芬991261例;萘普生435492例;罗非昔布26748例。结果: 高剂量(≥25mg)罗非昔布与塞来昔布相比,OR为3.69; 与标准剂量罗非昔布相比,OR为1.5;长期应用萘普生的OR为1.18,研究者认为萘普生并无心脏保护作用。为什么NSAIDs会引发严重的心血管事件呢?究其原因是人们对PGs和COX-1与COX-2的作用知之甚少,如抑制COX的选择性应是多高?抑制的程度多大最为合适?对内皮功能和NO的影响如何?药物彼此间差异的原因是什么?以及在目前的九类药物中,哪种分子结构的构效关系最佳,安全性最高?这些问题均是未知数。
短期疗效好大量循证资料早己证实,NSAIDs的疗效是肯定无疑的,但是长期用药的安全性却令人担忧, 新近挪威Bjordal等,对NSAIDs包括昔布类治疗膝骨关节炎的疗效,进行了一项极为严格的系统评价和Meta分析,
收集1996~2004年英、德及斯堪地那
维亚文发表的823个RCT试验, 最终从中筛选出23个、共10845例患者作为样本, 平均年龄62.5岁、女性占67.9%,病程平均8.2年, 全部按视觉模拟表(VAS) 测定疼痛基线平均为64.1mm。其中7807例使用NSAIDs,所用药物剂量均≥DDD:塞来昔布200mg, 双氯芬酸100mg, 依托度酸400mg, 依托昔布30mg, 布洛芬2400mg, 美洛昔康7.5mg, 萘丁美酮1500mg,萘普生1000mg,奥沙普嗪1200mg, 罗非昔布12.5mg, 噻洛芬酸600mg, 以及伐地昔布10mg。3038例服用安慰剂。结果: 服药组用药2~13周后,VAS记分较安慰剂组改善10.1mm或15.6 %;此结果不仅有异质性,且疼痛减轻的效应量仅为0.32;另有10个试验只有0.23。还有一项长达1~4年的试验,其疗效与安慰剂组并无显著区别。而NSAIDs的胃肠道反应发生率为50/(100人·年),且随年龄增加而加剧。其他还可见血压升高,促进心衰、肾衰, 药物相互作用亦较多。总之,此评价认为, 与安慰剂相比,NSAIDs仅使膝骨关节疼痛在短期内获得缓解,鉴于不良反应,长期服用应权衡利弊、谨慎选择适当药物。
对传统NSAIDs的再评价
风靡一时的COX-2特异性抑制剂,曾给广大医患带来极大希望,然而在短短5年后,即变成为二线治疗药物,有的还要撤市,迫使人们又重新审视那些在临床己经应用了几十年的
选择性NSAIDs或传统NSAIDs。
对乙酰氨基酚(扑热息痛) 首先,值得注意的是在2005年4月7日FDA的公告中,并不包括阿司匹林和对乙酰氨基酚。这两种药物均为解热镇痛药,但也反映出它们的安全性还是较高的。
对乙酰氨基酚是非那西汀的活性代谢物(因发生著名的“非那西汀肾” 事件, 已分别于1982年和1983年撤出美国和我国市场,由对乙酰氨基酚取而代之),是全球临床应用最多、也是最广泛的解热镇痛药,其复方制剂更是数以百计。WHO 止痛指南推荐本品可从零岁开始使用。该药惟一不足之处是抗炎作用较弱。
英国Prince等报告, 当剂量<12g或150mg/kg时罕见肝肾毒性,除非伴有高危因素,如酗酒、并用药酶诱导剂等,因其可诱生对肝肾细胞毒性很大的代谢产物N-乙酰基-p-苯醌亚胺(NABQI) 。然而,对此药肾毒性研究最重要的是由美国Brigham妇女医院、哈佛医学院、FDA以及马萨诸塞退伍军人医院等单位的六位专家在2001年报告的一项长达14年随访的定群研究,目的是考察镇痛剂与肾功能障碍的相关性, 资料来自“医师保健研究( PHS)”, 共有11032名健康男性医师参与, 对其他NSAIDs为1.07;未见镇痛剂与肌酐清除率降低相关。据此,笔者认为长期使用推荐剂量镇痛剂并不增加肾功能障碍的危险性。
为减少因滥用或超量服用对乙酰
基酚或水杨酸盐而引起的自杀和严重
肝中毒,英国有关部门立法规定,自1998年11月16日始,缩小用作OTC的对乙酰氨基酚、水杨酸盐的销售包装,以限量供应,并规定未经药师同意,一次购买不得超过0.25×32片(8g) 。1年以后调查表明,自杀和严重肝中毒事件减少了22%;4年以后需肝移植者减少30%;第2、3年以后对乙酰氨基酚过量中毒减少20%;水杨酸盐过量中毒减少39%。证明此措施行之有效。布洛芬因毒性很低,限制包装前后无差别。
近年来,特别强调在服用本品时,勿同时饮酒或含有酒精的饮料。
布洛芬 布洛芬是目前临床应用最为广泛的NSAIDs药物之一,是英国布茨药厂于1966年开发的非阿司匹林NSAIDs药物,1974、1980年分别在美国和中国上市;1983、1984、1999年分别在英国、美国、中国转换成OTC,每日推荐剂量为600~1200mg(处方药为1.2~2.4g, 最大可达3.2g) 。
布洛芬是一种作用迅速、全面、疗效适中的NSAIDs,具有可预测的药代动学,更无因代谢物而产生的潜在毒性和相互作用。大量循证资料证明, 不论是作为处方药,还是作为OTC,疗效确切,安全性高。此外,还具有良好的药物经济学要求。
早在1996年,法国著名药理学家Moore曾总结认为,布洛芬较其他NSAIDs安全性具有显著优势;英国报告,每应用500万片布洛芬(200mg/片) 才有1例严重不良反应;美国报告则是2 500万片才有1例。在一项涉及46000例患者的Meta分析中,消化道(GI)不良反应发生率为5%,其中上消化道出血发生率仅为0.02%。另一项涉及84000例儿童的前瞻性研究表明,消化道出血发生率仅为0.007%。
布洛芬的肾毒性亦很低,如急性间质性肾炎非常少见,发生率为1/5000~1/10000,肾乳头坏死和肝毒的报告更为罕见。Moore等在另一项随机、双盲、涉及2 815例轻~中度疼痛患者的研究中,观察布洛芬>1.2g/日、对乙酰氨基酚与阿司匹林各3.0g/日、疗程7日的耐受性,结果主要不良事件发生率,布洛芬、阿司匹林及对乙酰氨基酚分别为12%、15.7%和12.3%,充分说明作为OTC,布洛芬的安全性高于阿司匹林,而与对乙酰氨基酚相似。
此外,澳大利亚学者Henry对NSAIDs综合安全性的流行病学进行了Meta分析,主要探讨、比较此类药物的综合安全性,包括严重GI反应和高低剂量对各种危险因素的影响。经过认真筛选,共纳入36项病例对照研究, 19648例患者(对照组105373例)和8项对照定群研究,共涉及400000例(对照组1000000例) 。结果,布洛芬的综合安全性,包括在高剂量(≥1500~2400mg) 时的安全性都是最佳者。
萘丁美酮萘丁美酮为1985年合成的、一种与其他NSAIDs分子结构完全迥异的、非酸性、非离子型前体药物,口服吸收前无活性,只有吸收后,在肝脏代谢转化为有活性的产物6-甲氧基-2-萘乙酸(6-MNA)而发挥抗炎、止痛、解热作用,另有4种为无活性产物。萘丁美酮既无直接刺激胃黏膜作用,又无因抑制PGs而损伤胃黏膜作用,从而大大降低了其他NSAIDs普遍具有的GI反应;此外,其活性产物不经胆汁排泄,故无肠肝循环作用而反流至胃,再次损伤胃黏膜的作用;更为重要的是6-MNA对COX-2/ COX-1两酶抑制强度差距不大,表明该药具有良好的平衡抑制作用。
本品口服生物利用度为38%(因首关效应),食物可增加1/3吸收, Tmax为3~4小时,Cmax(以活性产物6-MNA计)服250mg时为10μg/ml;500mg时为25μg/ml;1000mg时为37μg/ml 。本品Tmax 4~12小时;分布容积5.3~7.5L/kg;蛋白结合率高达99%(也使本品长效);分布T1/2 为1.04小时;消除T1/2 为24小时,故每日服药1次即可,大大提高了患者的依从性;本品80%以上由肾排泄,仅10%由粪便排泄;肾功能不全对Cmax影响很小,但对消除T1/2 影响很大,老年人较年青人更为明显;动物实验可通过胎盘与乳汁;小儿(2~16岁) 30mg/(kg·日)是安全有效的;肝功不全应适当减量。轻、中度肾功不全勿须调整剂量。
大量循证资料表明,本品对骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、幼年性类风湿性关节炎以及软组织损伤,每日1次,每次1.0g~2.0g,无论是短期(2~8周)还是长期(>8年)的疗效,均优于安慰剂组,而与对照组(包括萘普生、阿司匹林、双氯芬酸、吡罗昔康、罗非昔布等)至少相当。本品安全性高,迄今未见有关严重心血管事件的报告。Meta分析3287例表明,本品致溃疡、穿孔及出血(PUB)的发生率仅为0.3%,较对照组其他NSAIDs(1077例)的2%~4%低10倍;本品溃疡积累发生率:3~6个月为0.3%;1年为0.5%;2年为0.8%;6年为2.35%。英国一项10800例长期服用(>6年)观察统计,PUBs发生率为0.02% ~0.95%。另一13个RCT、共49501例的Meta分析表明:萘丁美酮的GI反应显著低于其他NSAIDs。其他NSAIDs因ADR退出试验或住院者分别是萘丁美酮的1.3倍和3.7倍。总之,萘丁美酮的GI反应发生率很低,约为1例/(500人·年);如以患者服药年数进行调整,发生PUB的危险性较其他NSAIDs低15~36倍。与其他NSAIDs一样,因肾髓质内有COX-2, 故对中度和重度肾功能不全者,可致间质性肾损害和GFR 降低,但对肾功能正常者,本品的肾脏不良反应发生率很低; 与其他NSAIDs、包括昔布类相比,萘丁美酮还具有良好的药物经济学优势,每日1~2片(500~1000mg),不仅依从性好,且不良反应少,因此显著降低了成本/效益比。
萘丁美酮的药物相互作用较少,程度亦较轻。并用后可能增加出血危险性的有双香豆素类、华法林、低分子肝素、钙通道阻滞剂、氯吡格雷、选择性5-HT重摄入抑制剂等;并用后使药物浓度升高、毒性增加的有环孢素、喹诺酮类以及甲氨蝶呤;并用后药效减弱的有ACEI和噻嗪类利尿剂。此外,与β阻滞剂并用可使血压增高。 FDA将萘丁美酮定为妊娠用药C级,故妊娠头3个月不推荐使用。
双氯芬酸1974年首次在日本问市,常用其钾盐或钠盐。迄今已在许多个国家广泛使用,且25mg或12.5mg片剂与外用乳膏已在很多国家是OTC。双氯芬酸早在21个国家、18 000例患者进行了RCT试验,并在58 000例患者进行了开放观察,与其他多种NSAIDs比较,75~150mg/日,疗程短者4~24周;长者1~2年。结果疗效优于对照药,ADR<保泰松或吲哚美辛,而与其他多种NSAIDs相似。
美国FDA对CLASS和VIGOR试验进行分析发现,溃疡发生率罗非昔布优于萘普生,而塞来昔布、布洛芬、双氯芬酸之间却无显著差异;两种昔布引起的严重不良事件(死亡住院、危及生命)发生率显著高于非昔布类,总死亡率,两种昔布显著高于非昔布类但未达统计学意义。因此认为传统NSAIDs的综合安全性较好,故老年人等应首先选用传统NSAIDs。