神奇的促智药——石杉碱甲

本刊记者：杨　昆

▲ 治疗早老性痴呆效果优于国际同类药物

▲ 小规模研究有增进青春期学生记忆力效果

▲ 作为第三代保健品在美国各大超市广泛出售

▲中国科学院上海药物研究所惊世力作

“你是谁呀？”明明是天天相见的亲朋好友，却无法相认；“回家该往哪里走呢？”刚刚出门不久，就忘记了回家的路。老年人在记忆上出现明显的健忘，或者在行为上有一些明显的错乱，按传统的习惯，人们一般都认为这是老人家“老糊涂”了，并不把这些变化看成是一种病，更不会将老人家送入医院治疗。过去，在我国是这种看法，在世界上任何国家和地区的人们也都有相似认识。

阿尔采末引出一个世纪顽症

1906年，德国一位神经病理学家阿洛依斯·阿尔采末(Alois Alzheimer)在一次医学会议上第一次报告了这样一位女病人：病人在51岁开始出现对丈夫的嫉妒妄想，并逐渐产生健忘症状。开始时，医生给她看一样东西，她能讲出正确名称来，但后来，她慢慢地就忘掉了这样东西。阅读一本书，她会无缘无故地跳过一些句子，或者会把一个德文单词的字母逐个地拼读出来；书写时，她会反复地书写一个音节而完全忽略其他音节；说话时，她常常语无伦次，内容似是而非，或者把牛奶瓶说成是茶杯，等等。总之，女病人的智力明显下降，有时说话间会突然停下，一言不发，不能理解人们向她提出的任何问题。

女病人最后因重度痴呆并发瘫痪，55岁时死亡。阿尔采末在解剖了她的大脑后发现，其大脑脑组织明显萎缩，脑血管壁变厚变硬，血管管腔变小变窄。将脑组织切成薄片，在显微镜下观察，可看到脑细胞周围聚集有老年斑,细胞内充满一种细丝（医学上叫做“神经原纤维缠结”）的特殊病理变化：神经原纤维增多并变粗，有许多已排列成束状，或者相互缠结在一起。这种变化数量很多，有时甚至占据了整个细胞的空间，把细胞核和细胞浆都破坏了。在大脑皮质的浅层细胞内尤为明显，有的细胞甚至完全消失。

多年后，随着类似病例的出现，医学上才逐渐认识到这是一种疾病，为纪念首例发现者,人们专门把它叫做“阿尔采末病”（过去曾叫“阿耳茨海默氏病”）。这也就是现在人们通常所说的“早老性痴呆”或“老年性痴呆”。

近年来的流行病调查统计表明，在65岁以上人群中，早老性痴呆的发病率达6.9%，85岁以上人群则高达40%～ 50%，从发病到死亡约为3～8年。早老性痴呆被认为是一种世纪顽症。随着世界范围老龄化时代的到来，早老性痴呆还会构成一个严重的社会问题。

那么，究竟是什么原因引起早老性痴呆的发生呢？它的根源在哪里呢？

祸起“乙酰胆碱”

早在50多年前，弗洛伊德就曾经预言，记忆与大脑内部的某些化学成份的变化有关，这个预言，今天已被科学家们所证实。

美国心理学家麦康尔做过这样一个实验：在开灯的同时对涡虫进行电击，多次重复后涡虫一见灯光便蜷缩起来。然后他把这些涡虫磨碎，给未曾训练的涡虫做饲料，当这些本来有趋光性的涡虫吃了这种饲料后，发生了变化，也产生了对光的逃避反应。另有人从通过训练变得好动的兔子中提取一种物质注射到不太好动的兔子脑内，那不太好动的兔子竟变得异常活泼好动。这些实验表明：记忆肯定与某种物质有关，而且在生物体内，记忆还能够转移。

这个发现无疑具有重大意义，人类如果掌握了这种能使人增加记忆的物质，世界将会发生更大变化。那么，这种神奇的物质是什么呢？美国内分泌专家乌德曼博士认为，有一种叫乙酰胆碱的神经化学物质，它与调控记忆功能密切相关。

最近10多年来，科学家们已经证实，早老性痴呆病人脑内作为神经信息传递物质的乙酰胆碱运转出现异常。这些病人脑内乙酰胆碱的水平明显下降，调控学习、记忆功能脑区的胆碱能神经细胞明显退化、死亡。不过，乙酰胆碱在早老性痴呆发病中是引起疾病的起动原因，还是疾病发展的结果，或者是其他可能性则有待于深入研究。

如果能够详细研究出这些病理过程，找出这些化学物质改变的特点，那么，我们就有可能通过某些措施调整和恢复这些脑细胞和化学物质的正常运转，从而，也许就有可能有效地治疗早老性痴呆症。

寻找现代“记事珠”

传说唐朝开元年间，有一个名叫张说的宰相得到了一颗“记事珠”，要是有谁忘记了什么，只要摸一摸这颗珠子，一切就可以重新记起来了。为了这个美丽的传说，科学家们正在努力寻找，希望有朝一日能够找到现代“记事珠”。

20世纪70年代以来，从动物实验和临床研究中已积累的大量证据表明，中枢胆碱能系统在调控学习和记忆等高级心理功能的活动中起着极为重要的作用，胆碱能神经细胞功能的衰退，可以导致学习、记忆功能下降。据此，可以从提高脑内胆碱能神经细胞功能策略着手筛选和研制认知药物。然而，我们不能利用健康人也不能利用病人直接进行药物试验。因此，首先必须来建立一种学习和记忆障碍的动物“模型”。

用来建立学习和记忆障碍动物模型的方法很多，有给脑部通电产生休克，电毁损调控学习、记忆脑区的方法，有使脑缺血缺氧的方法，还有将神经毒剂注入脑内的方法，等等。不过，由于东莨菪碱具有阻断胆碱能功能的作用，临床也观察到，病人应用后出现记忆障碍，因此，国际上通常应用东莨菪碱来制备学习和记忆障碍的动物模型，不仅方法简单，而且重复性好。

早老性痴呆所引起的学习和记忆障碍问题，特别引人关注。临床研究表明，早老性痴呆病人记忆功能失调的主要原因是由于脑内胆碱能神经元的丢失和退行性变化，以及在他们的大脑皮层等脑区的胆碱乙酰转移酶的活性降低。所以，不少研究者常把东莨菪碱所引起的动物的学习和记忆障碍作为模拟早老性痴呆的动物模型。然而，近年来，有学者经过仔细分析后认为，这种模型也存在着许多不足之处。有些研究已经证实，东莨菪碱所引起的特殊的记忆缺失和早老性痴呆所表现的记忆障碍有所不同。

为了减轻早老性痴呆病人脑内胆碱能功能的不足，欧美发达国家采用胆碱能补偿策略，寻找治疗早老性痴呆药物。经过近20年的努力，成功地开发出胆碱酯酶抑制剂，已取得了一些令人鼓舞的进展。其中具有代表性的药物有毒扁豆碱和他克林等。然而，医生们在临床上应用这些早期开发的胆碱酯酶抑制剂来治疗早老性痴呆时，常被许多问题所困扰。比如，毒扁豆碱不仅有明显副作用，且在体内存留的作用时间较短以致影响药效，而他克林在治疗剂量时可对40%病人产生肝脏毒性。为此，开发新一代胆碱酯酶抑制剂已成为当前国际上各大制药集团的研究热点，投入大量人力与物力，正在开发的多达40个，但均为合成的化合物。

石杉碱甲浮出水面

近10多年来，国际上掀起了一股从天然植物内寻找治病药物的研究热潮。我国有着十分丰富的中草药资源，能不能利用这些自然资源优势，开发出抗早老性痴呆的促智新药？

蛇足石杉是一种多年生草本植物，生于林荫下湿地或沟谷石上，分布于我国东北、长江流域及华南、西南各地，这种人们称为“千层塔“、“狗牙菜”、“铁板草”、“打不死”的草药，有清热利湿和消淤止血等作用。在民间和临床应用时，医生们观察到病人伴随有不同程度的胆碱能副作用，如腹痛、流涎、肌肉抽搐等。

这种人们习以为常很不起眼的治疗副作用，却引起了中国科学院上海药物研究所药理学家的注意。服用蛇足石杉引发病人的外周胆碱能副作用，提示该植物内存在兴奋胆碱能功能的有效成份。能不能从这种草药内研制出治疗早老性痴呆的新药呢？神经药理课题组组长唐希灿研究员、原上海药物研究所所长白东鲁研究员、中科院资深院士嵇汝运及植物化学课题组组长朱大元研究员等人着手开始对这种草药进行研究。

分离、提纯、化学结构及药理活性鉴定、合成......经过无数次的实验研究，专家小组终于从蛇足石杉分离到的60余个化学物质中得到一种他们梦寐以求的活性物质，这就是目前临床上广泛应用于早老性痴呆及记忆、认知功能障碍病症的石杉碱甲，它对脑内乙酰胆碱酯酶的选择性抑制作用远优于近年国外开发的同类治疗早老性痴呆药物。

研究成果震惊世界

科学家们利用成年和老年小鼠、大鼠及猕猴等动物研究了石杉碱甲的促智作用，结果表明，石杉碱甲对上述动物产生的多种实验性记忆障碍均有明显改善作用。如注射东莨菪碱诱发的短期记忆障碍，电刺激脑区产生的乙酰胆碱水平下降，脑内注射神经毒剂产生胆碱能功能损害诱发的模拟早老性痴呆的记忆功能缺损等。研究证明石杉碱甲的改善记忆障碍作用优于毒扁豆碱、他克林以及近年美国FDA批准的安利申（Aricept）。研究还证明，石杉碱甲不但能改善胆碱能功能损害所致的认知功能障碍，而且还能改善脑缺血诱发的记忆障碍，并已在临床研究中观察到对血管性痴呆有治疗作用。

石杉碱甲是一种具有高度选择性的可逆性胆碱酯酶抑制剂，为改善早老性痴呆记忆障碍开辟了一条全新的治疗途径。目前临床治疗病例已超过百万例。研究表明，该药在进入体内后极易透过血脑屏障，较多地分布于额叶、颞叶、海马等与学习和记忆有密切联系的脑区，通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减弱它对乙酰胆碱的分解，使脑区内的乙酰胆碱含量升高，达到提高调控记忆功能脑区的神经传导功能，增强记忆信息的传递，从而起到增强大脑学习和记忆功能的作用。近年来的研究还证明，石杉碱甲有抗氧化应激以及β-淀粉样蛋白（一种与早老性痴呆病理密切有关的有毒物质）对神经细胞产生的毒性作用，石杉碱甲的保护作用与通过调控细胞凋亡基因表达有关。这一研究结果提示长期服用石杉碱甲有可能对早老性痴呆达到标本兼治作用。

这些研究成果在世界权威医药杂志《美国药理学杂志》、《欧洲药理学杂志》、《中国药理学报》《神经科学研究杂志》、《神经报道》及《神经通讯》等处陆续发表了70多篇科学论文后，引起了人们的广泛关注，受到国际医药界同行的高度重视。日本、以色列、法国、瑞士、加拿大和美国等国家的医学机构随后都相继在他们的研究工作基础上也投入对石杉碱甲的研究。国内外大量动物实验和临床应用研究均已表明，石杉碱甲是一种极有前景的治疗早、中期早老性痴呆以及由多种因素引起记忆障碍的较理想治疗药物。

不仅如此，近年来有些临床研究显示，小剂量石杉碱甲还可以提高健康人的记忆与学习能力。研究人员采用双盲法对68例初中学生进行随机对照研究，结果表明，服用石杉碱甲1～2片组的记忆商明显高于对照组，语文成绩也明显提高。美国匹兹堡大学的一名从事石杉碱甲合成研究的著名教授考斯考夫斯基教授经常每天服用一片石杉碱甲，他认为对提高自己的记忆力很有帮助。作为一种功能因子明确的提高记忆功能第三代保健品，石杉碱甲还在美国各大超市广泛出售

ZT-1渐露曙光

石杉碱甲具有的独特的化学结构及对脑内乙酰胆碱酯酶的高选择抑制的独特生物活性，引起欧美发达国家以及日本、以色列等22个国家医药学家的极大兴趣，一些国家相继开展以石杉碱甲的全合成及以它为先导化合物的构-效关系研究，寻找开发新一代治疗早老性痴呆的乙酰胆碱酯酶抑制剂。

我国在这一国际竞争中取得明显突破，中国科学院上海药物研究所的科学家们率先在实验室成功地全合成石杉碱甲，并通过合成和半合成145个石杉碱甲类似物和衍生物，不仅阐明了石杉碱甲的构-效关系，而且更发现了一个新的衍生物“ZT-1”，它比石杉碱甲对乙酰胆碱酯酶具有更强大的选择性抑制作用，而且它的外周副作用也明显降低。目前已获得国内和美国专利，正在申请欧洲和日本专利。

人类彻底攻克早老性痴呆这一世纪顽症，已是指日可待了！