感染性心内膜炎病人血清sCD14⁃ST、Flt3L水平变化及其与预后的关系
2025-02-14韩小虎李翠玲李儒正曾星
The" Changes of Serum sCD14-ST and Flt3L in Patients with Infective Endocarditis and Their Relationship between Prognosis
HAN Xiaohu1， LI Cuiling2， LI Ruzheng1， ZENG Xing1
1.Hainan General Hospital， Hainan Medical University Hainan Hospital， Haikou 570100， Hainan， China， E-mail： hxh980711@qq.com; 2.Shenzhen Hospital of Southern Medical University， Shenzhen 518110， Guangdong， China
Keywords""" infective endocarditis; soluble leukocyte differentiation 14 subtype; FMS-like tyrosine kinase 3 ligand; indicators of inflammation; prognosis
摘要" 目的：探讨感染性心内膜炎（IE）病人血清可溶性白细胞分化抗原14亚型（sCD14-ST）及FMS样酪氨酸激酶3配体（Flt3L）表达水平变化及其与预后的关系。方法：选取2019年1月—2023年1月在海南省人民医院治疗的76例IE病人作为试验组，根据病人预后情况分为预后良好组和预后不良组；同期选择42名健康体检者作为对照组。比较研究对象一般炎症指标和血清sCD14-ST、Flt3L水平。Pearson法分析血清sCD14-ST、Flt3L与一般炎症指标的相关性。受试者工作特征（ROC）曲线分析sCD14-ST、Flt3L对IE病人预后的预测价值。结果：与对照组比较，试验组炎症指标白介素6（IL-6）、降钙素原（PCT）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞计数（WBC）及血清sCD14-ST、Flt3L表达水平显著升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。Pearson相关性分析显示，sCD14-ST与PCT、hs-CRP、WBC呈正相关（P＜0.001）；Flt3L与IL-6、WBC呈正相关（P＜0.001）。预后不良组血清sCD14-ST、Flt3L水平高于预后良好组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。ROC曲线结果显示，sCD14-ST、Flt3L联合诊断IE病人预后的ROC曲线下面积（AUC）显著大于sCD14-ST单独诊断的AUC（Z＝2.627，P＝0.009）、Flt3L单独诊断的AUC（Z＝2.575，P＝0.010）。结论：IE病人血清sCD14-ST、Flt3L表达升高，且联合检测sCD14-ST与Flt3L表达水平可应用于IE病人预后的临床诊断。
关键词" 感染性心内膜炎；可溶性白细胞分化抗原14亚型；FMS样酪氨酸激酶3配体；炎症指标；预后
doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.02.019
感染性心内膜炎（IE）是一种炎症性疾病，多发生于风湿性心脏病、先天性心脏病及免疫力较低的群体，致病微生物通过血液直接进入病人心脏瓣膜、大动脉内膜及心内膜中，引发炎症疾病［1］。IE多数由细菌引起，发生最多的为心脏瓣膜感染。随着医疗技术的快速发展，临床关于IE的诊断治疗有了显著进步，IE是心血管疾病中致死率及致残率较高的疾病，因此，寻找IE诊断的潜在指标及预后的相关因素可为IE病人的临床治疗及预后提供依据。
可溶性白细胞分化抗原14亚型（sCD14-ST）是单核细胞和巨噬细胞表面表达的糖蛋白可溶性形式，可作为一种新型的感染性指标［2］。sCD14-ST通过受刺激单核细胞上的蛋白质水解切割释放至循环中，具有针对感染因子的促炎信号作用［3］。相关研究表明，血清sCD14-ST水平与多种细菌感染相关［4］。FMS样酪氨酸激酶3配体（Flt3L）是络氨酸激酶受体，可诱导树突状细胞（DCs）增殖与分化，增加DCs数量，而DCs在调节和启动适应性免疫应答反应中发挥重要作用［5］。相关研究表明，小鼠感染疟原虫后，体内Toll样受体被激活，可产生Ⅰ型干扰素（IFN），进一步引发炎性可溶性Flt3L在血液中释放，Flt3L激活淋巴细胞产生获得性免疫并调节DCs的稳定形态［6］。目前，关于IE病人血清sCD14-ST、Flt3L表达水平报道较少。本研究对sCD14-ST、Flt3L在IE病人血清中的表达水平进行测定，并分析二者与病人预后的关系，以期为IE的临床治疗及预后提供依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选取2019年1月—2023年1月在海南省人民医院治疗的76例IE病人作为试验组，其中男39例，女37例；年龄20～78（57.86±13.42）岁；同期选择42名健康志愿者作为对照组，其中男22名，女20名，年龄20～78（56.12±13.35）岁。两组性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准（编号：医论研〔2022〕708号）。
纳入标准：经临床诊断及生化指标检测符合IE诊断标准［7］；经超声心电图确诊；病人或家属详知本研究内容，并自愿签署同意书。
排除标准：其他感染性疾病；妊娠期及哺乳期妇女；有自身免疫性疾病、传染性疾病；恶性肿瘤或血液系统疾病。
1.2 方法
1.2.1 主要试剂及仪器
酶联免疫吸附试剂盒均购自中国华大科技有限公司，超低温冰箱购自湖南湘仪仪器开发有限公司，酶标仪购自山东医药仪器开发有限公司，全自动生化分析仪及化学发光分析仪均购自德国西门子公司，免疫荧光分析仪购自德国GE公司。
1.2.2 标本采集及实验方法
所有研究对象均需要禁食10 h，于次日清晨采集空腹促凝血4 mL及2 mL的抗凝静脉全血，促凝血静置30 min，转移至高速离心机内，以1 500 r/min离心8 min，离心半径为12 cm，吸取试管上层血清置于超低温冰箱待用。
使用各检测仪器检测血清白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、降钙素原（PCT）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）；检测抗凝静脉全血中白细胞计数（WBC）。
采用酶联免疫吸附法检测血清sCD14-ST、Flt3L水平，试验步骤严格按照试剂盒说明书进行。
1.3 随访及预后评估
从出院开始进行为期1年的随访，随访方式为门诊复查或电话对IE病人。记录病人预后情况，并对预后进行评估。若病人脾肿大、贫血、发热、皮肤病等症状消失，无复发迹象及二次感染判定为预后良好；若病人随访期间出现疾病复发，心力衰竭、器官栓塞、脑梗死或脾梗死，急性肾衰竭或脾脓肿等情况判定为预后不良［8］。
1.4 统计学处理
采用SPSS 24.0统计软件进行数据分析。符合正态分布和方差齐性的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；定性资料以例数、百分比（%）表示，采用χ2检验。Pearson法分析血清sCD14-ST、Flt3L与一般炎症指标的相关性；受试者工作特征（ROC）曲线分析sCD14-ST、Flt3L对IE病人预后的预测价值，二者联合诊断与单独诊断ROC曲线下面积（AUC）的比较运用Z检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组炎症指标和血清sCD14-ST、Flt3L水平比较
与对照组比较，试验组炎症指标IL-6、PCT、hs-CRP、TNF-α、WBC及血清sCD14-ST、Flt3L表达水平显著升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。
2.2 血清sCD14-ST、Flt3L与一般炎症指标的相关性分析
Pearson相关性分析显示，sCD14-ST与PCT、hs-CRP、WBC呈正相关（P＜0.001）；Flt3L与IL-6、WBC呈正相关（P＜0.001）。详见表2。
2.3 不同预后病人血清sCD14-ST、Flt3L水平比较
预后不良组血清sCD14-ST、Flt3L水平高于预后良好组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。详见表3。
2.4 血清sCD14-ST、Flt3L对IE病人预后的预测价值
ROC曲线显示，sCD14-ST单独诊断IE病人预后的ROC曲线下面积（AUC）为0.717［95%CI（0.602，0.815）］，敏感度、特异度分别为61.4%、84.4%，最佳截断值为0.523 ng/L；Flt3L单独诊断IE病人预后的AUC为0.759［95%CI（0.647，0.850）］，敏感度、特异度分别为65.9%、81.2%，最佳截断值为133.082 ng/L；二者联合诊断的AUC为0.876［95%CI（0.781，0.941）］，其敏感度、特异度分别为86.4%、78.1%。二者联合诊断的AUC显著大于sCD14-ST单独诊断的AUC（Z＝2.627，P＝0.009）、Flt3L单独诊断的AUC（Z＝2.575，P＝0.010）。详见图1。
3 讨论
IE是由真菌、细菌及其他微生物（包括衣原体、立克次氏体、病毒等）直接感染而产生心室壁内膜或心瓣膜的炎症疾病，区别于类风湿、风湿热及系统性红斑狼疮等非感染性的心内膜炎，典型的临床表现为脾肿大、贫血、发热、皮肤病等症状［9］。所有心血管系统疾病中，IE是较难处理且常见的疾病。随着人口老龄化的加剧及心脏病手术的广泛展开，IE病人比例逐渐增加，随着吸毒人员的年轻化，青年IE病人逐渐增加［10］。
IE的发病机制可能包括3个阶段：第1阶段表现为菌血症，微生物或细菌通过口腔、皮肤、胃肠道、泌尿道及静脉导管等进入人体的血液循环；第2阶段表现为黏附，当内皮细胞受损时，心内膜细胞不能够抵抗细菌或微生物的黏附；第3阶段表现为黏附引发细菌或微生物定植，血液流动的异常引发血栓的形成，免疫反应引发炎症，细菌进行生长增殖，引发并形成赘生物［11-12］。在IE的治疗过程中，抗生素的过度使用造成病人临床症状表现不典型，由此影响了病人的临床治疗。因此，寻找与IE相关的生物标志物对病人的疾病判断及治疗具有重要价值。
sCD14-ST是一种新型感染标志物，最初被定义为脓毒症的强效标志物，但其临床应用迅速扩展至不同感染类型的疾病诊断和预后标志物，该分子在机体的炎症反应期间由巨噬细胞释放，与炎性细胞因子的产生相关［13-14］。有研究发现，脓毒症病人sCD14-ST对细菌感染产生反应，与免疫反应及炎症反应高度相关，炎症后3 h其表达水平开始上升，20 h内达到峰值［15］。血清sCD14-ST表达水平升高是全身炎症反应的标志物，其与疾病严重程度及病人的预后有关，尤其是脓毒症伴随多器官的衰竭，也与一些感染性疾病的发生密切相关，感染期间，sCD14-ST与细菌脂多糖结合，激活MyD88依赖性和TRIF依赖性信号通路，促进多个炎细胞释放，进一步介导免疫反应［16］。sCD14-ST在各种微生物感染及炎症反应中表达量增加［4］。本研究结果显示，IE病人体内血清sCD14-ST表达量显著上升，说明sCD14-ST参与了IE的炎症反应，为进一步研究sCD14-ST能否作为IE临床治疗的潜在标志物提供了帮助。接受脊柱手术后的病人血清sCD14-ST、CRP及PCT水平均升高，在术后感染期间水平更高，血清PCT、CRP与sCD14-ST水平与手术持续时间呈正相关，PCT与sCD14-ST是病人脊柱手术后感染的潜在敏感和特异度诊断生物标志物，可为IE的进一步研究及诊断方法的开发提供帮助［17］。本研究结果显示，sCD14-ST与PCT、hs-CRP、WBC呈正相关。提示sCD14-ST可能与一般炎症指标共同参与IE的免疫反应。预后不良组血清sCD14-ST、Flt3L水平较预后良好组均升高，表明sCD14-ST、Flt3L与病人的预后密切相关。ROC分析显示，sCD14-ST预测IE病人预后的AUC为0.717，说明sCD14-ST在评估IE病人预后不良中有一定的价值，但作用机制尚未明确，需进一步研究和探索。
Flt3L是一种细胞因子，可刺激早期造血，对多种血细胞、干细胞及前体细胞的分化增殖具有促进作用，且与多种细胞因子存在协同作用，可提高免疫能力及造血功能［18］。相关研究显示，Flt3L在自身免疫性疾病中的炎症部位高表达，可调节多种类型的树突状细胞（DC）数量发挥促炎作用，在疾病病程中具有重要的作用，可能成为治疗疾病的新靶点［19］。本研究结果显示，IE病人Flt3L表达水平显著升高，说明参与IE病人的免疫反应，可能是通过调节DC数量促进炎症反应发生，具体调节过程需进一步深入研究。相关研究显示，非霍奇金淋巴瘤病人体内血清Flt3L表达水平显著升高，且与病人感染严重程度密切相关， Flt3L可能先于传统指标升高［20］。Flt3L与IL-6、WBC呈正相关。表明Flt3L可促进炎性因子的释放，进一步参与IE的免疫炎症调节反应。本研究ROC曲线显示，sCD14-ST与Flt3L联合诊断IE的AUC为0.876，显著大于sCD14-ST单独诊断的AUC（Z＝2.627，P＝0.009）及Flt3L单独诊断的AUC（Z＝2.575，P＝0.01），表明联合检测sCD14-ST、Flt3L表达水平可为IE的临床诊断提供重要价值。
综上所述，IE病人血清sCD14-ST、Flt3L表达水平均显著升高，预后不良组血清sCD14-ST、Flt3L水平高于预后良好组，联合检测sCD14-ST、Flt3L可应用于IE病人的临床诊断。由于本研究样本量有限，且存在区域局限性，今后将继续扩大样本量及样本范围进一步对sCD14-ST、Flt3L在IE病人发病机制中的作用进行深入研究，以期为IE病人的临床治疗及预后提供依据。
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（本文编辑 薛妮）
基金项目 海南省卫生健康行业科研项目（No.22A200236）
引用信息 韩小虎，李翠玲，李儒正，等.感染性心内膜炎病人血清sCD14-ST、Flt3L水平变化及其与预后的关系［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2025，23（2）：270-273.
