老年射血分数保留的心力衰竭病人血清CCL17、CXCL8与心功能及预后的关系

2025-02-14赵志杰刘青李鹏飞苑文娟张媛媛孙美玲刘晓明

中西医结合心脑血管病杂志 2025年2期

摘要" 目的：分析血清C-C基序趋化因子配体17（CCL17）、C-X-C序列趋化因子配体8（CXCL8）与老年射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）病人心功能及预后的关系。方法：选取2020年9月—2023年9月我院收治的168例HFpEF病人（HFpEF组）和81名心功能正常体检者（对照组）。采用酶联免疫吸附法检测血清CCL17、CXCL8水平；超声心动图测量左室收缩末期内径（LVESD）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室射血分数（LVEF）、二尖瓣舒张早期血流峰值（E）与舒张晚期血流峰值（A）比值。HFpEF病人出院后接受随访，统计随访期间不良心血管事件发生情况。Pearson相关性分析CCL17、CXCL8与超声心动图参数的相关性，多因素Logistic回归分析老年HFpEF病人预后的影响因素。受试者工作特征（ROC）曲线分析CCL17、CXCL8预测老年HFpEF病人预后的临床价值。结果：HFpEF组血清CCL17、CXCL8水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.001）。HFpEF组LVESD、LVEDD高于对照组，LVEF、E/A比值低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.001）。HFpEF病人血清CCL17、CXCL8水平与LVESD、LVEDD呈正相关（P＜0.001），与LVEF、E/A比值呈负相关（P＜0.01）。预后不良组纽约心脏病协会（NYHA）心功能Ⅳ级，血清CCL17、CXCL8、NT-proBNP水平，LVESD、LVEDD高于预后良好组（P＜0.05），LVEF、E/A比值低于预后良好组（P＜0.05）。NYHA心功能Ⅳ级、高CCL17、高CXCL8、高NT-proBNP是HFpEF病人预后不良的危险因素（P＜0.05）。CCL17、CXCL8预测老年HFpEF病人预后不良的ROC曲线下面积（AUC）为0.776，0.800，联合CCL17、CXCL8后预测老年HFpEF病人预后不良的AUC为0.879，大于单独CCL17、CXCL8（Z值分别为2.333，2.193，P＜0.05）。结论：老年HFpEF病人血清CCL17、CXCL8水平增高，其与心功能降低及预后不良有关，联合检测血清CCL17、CXCL8水平可预测不良预后风险。

关键词" 射血分数保留的心力衰竭；老年人；心功能；预后；趋化因子；C-C基序趋化因子配体17；C-X-C序列趋化因子配体8

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.02.004

Relationship between Serum CCL17， CXCL8 and Cardiac Function， Prognosis in Elderly Patients of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

ZHAO Zhijie， LIU Qing， LI Pengfei， YUAN Wenjuan， ZHANG Yuanyuan， SUN Meiling， LIU Xiaoming

Cangzhou People's Hospital， Cangzhou 061300， Hebei， China， E-mail： 93640887@qq.com

Abstract Objective：To investigate the relationship between serum C-C chemokine ligand 17（CCL17），C-X-C chemokine ligand 8（CXCL8） and cardiac function，prognosis in elderly patients of heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF）.Methods：A total of 168 HFpEF patients（HFpEF group） and 81 volunteers with normal cardiac function（control group） were selected.Serum CCL17 and CXCL8 levels were detected by enzyme-linked immunosorbent assay.Left ventricular end-systolic diameter（LVESD），left ventricular end-diastolic diameter（LVEDD），left ventricular ejection fraction（LVEF），mitral valve peak blood flow（E） in early diastolic period and peak blood flow（A） in late diastolic period were measured by echocardiography.HFpEF patients were followed up after discharge，and the incidence of adverse cardiovascular events during follow-up was analyzed.Pearson correlation was used to describe the correlation between CCL17，CXCL8 and echocardiographic parameters.Multivariate Logistic regression was used to analyze the factors affecting the prognosis of elderly HFpEF patients.The clinical value of CCL17 and CXCL8 in predicting prognosis of elderly HFpEF patients was analyzed by receiver operating characteristic（ROC） curve.Results：Serum levels of CCL17 and CXCL8 in the HFpEF group were higher than those in the control group，and the differences were statistically significant（P＜0.001）.LVESD and LVEDD in the HFpEF group were higher than those in the control group，and LVEF and E/A ratio were lower than those in the control group，with statistical significance（P＜0.001）.Serum CCL17 and CXCL8 levels in HFpEF patients were positively correlated with LVESD and LVEDD（P＜0.001），and negatively correlated with LVEF and E/A ratio（P＜0.01）.The levels of CCL17，CXCL8，NT-proBNP，LVESD and LVEDD in the poor prognosis group were higher than those in the better prognosis group（P＜0.05），and LVEF and E/A ratio in the poor prognosis group were lower than those in the the better prognosis group（P＜0.05）.New York Heart Association（NYHA） heart function Ⅳ class，high CCL17，high CXCL8 and high NT-proBNP were the risk factors for poor prognosis in HFpEF patients（P＜0.05）.The area under ROC curve（AUC） of CCL17 and CXCL8 in predicting poor prognosis of elderly HFpEF patients was 0.776 and 0.800.The AUC of combined CCL17 and CXCL8 in predicting poor prognosis of elderly HFpEF patients was 0.879，which was greater than that of CCL17 and CXCL8 alone（Z value were 2.333，2.193，P＜0.05）.Conclusion：Serum levels of CCL17 and CXCL8 increased in elderly HFpEF patients，which were associated with reduced cardiac function and poor prognosis.The detection of serum CCL17 and CXCL8 could predict the risk of poor prognosis.

Keywords" heart failure with preserved ejection fraction; elderly; cardiac function; prognosis; chemokine; C-C chemokine ligand 17; C-X-C chemokine ligand 8

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是常见的心力衰竭类型，约占心力衰竭所有类型的一半，随着人口老龄化、肥胖、糖尿病和高血压患病人数的增加，HFpEF患病率迅速增长，与射血分数降低的心力衰竭比较，HFpEF缺乏有效的治疗方法，病人预后较差^［¹^］。病理性心室重塑是HFpEF发病的主要病理生理基础，以左室肥厚、心肌纤维化和炎症为特征，其中炎症是病理性心室重塑的驱动因素^［²^］。C-C基序趋化因子配体17（CCL17）在胸腺T细胞发育中发挥着重要作用，通过与C-C趋化因子受体4（CCR4）结合促使T淋巴细胞增殖和活化，既往研究显示，CCL17通过抑制调节性T细胞活化促进动脉粥样硬化，冠心病病人血清CCL17水平增高，且与冠状动脉病变严重程度呈正相关^［³^］。C-X-C序列趋化因子配体8（CXCL8）是一种重要的促炎性趋化因子，主要通过与配体CXC趋化因子受体1/2（CXCR1/2）结合激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、丝裂原活化蛋白激酶和核因子-κB信号通路，诱导下游炎症细胞因子释放，与炎症性疾病密切相关^［⁴^-⁵^］。CCL17、CXCL8是否与HFpEF有关尚未明确，目前相关报道少见。本研究分析老年HFpEF病人血清CCL17、CXCL8水平与心功能以及预后的关系，旨在为临床治疗和预后分析提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2020年9月—2023年9月我院收治的168例HFpEF病人（HFpEF组），男106例，女62例；年龄50～76（61.05±12.09）岁；体质指数19～27（22.45±2.72）kg/m²；HFpEF病程7个月至5年，平均（3.12±1.05）年。另选取81名同期于我院门诊体检的心功能正常体检者为对照组，男44名，女37名；年龄51～73（65.03±5.74）岁；体质指数20～25（22.06±1.62）kg/m²。两组性别、年龄、体质指数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究已获得我院伦理委员会批准［编号：K2021-批件-020（5.25）］。所有研究对象均签署知情同意书。

纳入标准：典型心力衰竭症状或体征，超声心动图检查提示左室射血分数（LVEF）＞50%，符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》^［⁶^］中HFpEF诊断标准；美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）≥400 pg/mL。

排除标准：严重瓣膜疾病、恶性心律失常；炎症疾病和自身免疫疾病；射血分数降低的心力衰竭；严重肝功能衰竭、急慢性肾衰竭或接受血液透析治疗、恶性肿瘤。

1.2 实验室检测

HFpEF病人入组当日治疗前及对照组体检当日采集空腹外周静脉血3 mL至真空试管中，室温下静置30 min待血液凝固后取上层液离心（美国贝克曼库尔特公司生产的Avanti JXN-30高速冷冻离心机，相对离心力3 260×g，时间7 min）分离血清，－80 ℃冷冻保存备检。Infinite F500多功能酶标仪（瑞士Tecan公司）应用酶联免疫吸附试验检测血清CCL17、CXCL8水平，CCL17试剂盒购自上海研启生物科技有限公司，CXCL8试剂盒购自上海臻科生物科技有限公司。采用cobas c 311全自动生化分析仪（瑞士罗氏公司）检测血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平。采用Cobas E601 电化学发光免疫系统（瑞士罗氏公司）应用电化学发光免疫法检测血清NT-proBNP水平。

1.3 超声心动图检查

HFpEF病人入组当日治疗前及对照组体检当日接受心脏彩超检查，使用Vivid E9心脏彩超仪（美国GE公司），于心尖四腔切面及两腔切面测量左室收缩末期内径（LVESD）、左室舒张末期内径（LVEDD）。改良Simpson法测量LVEF，脉冲多普勒二尖瓣和三尖瓣血流频谱测量二尖瓣舒张早期血流峰值（E）与舒张晚期血流峰值（A），计算E/A比值。

1.4 随访

HFpEF病人出院后接受电话随访和门诊复查，统计随访期间不良心血管事件（心源性死亡和因心力衰竭再住院）发生情况。根据不良心血管事件发生情况将HFpEF病人分为预后不良组和预后良好组。收集病人年龄、性别、体质指数、吸烟史、饮酒史、基线收缩压、基线舒张压、基础疾病（糖尿病、高血压、高脂血症、慢性阻塞性肺疾病）、NYHA心功能分级、HFpEF病程、CCL17、CXCL8、NT-proBNP、超声心动图参数、用药情况。

1.5 统计学处理

采用SPSS 25.0软件进行数据分析，符合正态分布和方差齐性的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用独立样本t检验；定性资料以例数、百分比（%）

表示，采用χ²检验或Fisher确切概率法；等级资料采用非参数检验。Pearson相关性分析CCL17、CXCL8与超声心动图参数的相关性，多因素Logistic回归分析老年HFpEF病人预后的影响因素。受试者工作特征（ROC）曲线分析CCL17、CXCL8预测老年HFpEF病人预后的价值。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 HFpEF组和对照组血清CCL17、CXCL8水平比较

HFpEF组血清CCL17、CXCL8水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.001）。详见表1。

2.2 HFpEF组和对照组超声心动图参数比较

HFpEF组LVESD、LVEDD高于对照组，LVEF、E/A比值低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.001）。详见表2。

2.3 CCL17、CXCL8与超声心动图参数的相关性

HFpEF病人血清CCL17、CXCL8水平与LVESD、LVEDD呈正相关（P＜0.001），与LVEF、E/A比值呈负相关（P＜0.01）。详见表3。

2.4 老年HFpEF病人预后的影响因素

随访期间失访3例，其余165例病人中发生心源性死亡7例，因心力衰竭再住院29例。预后不良组NYHA心功能Ⅳ级占比，血清CCL17、CXCL8、NT-proBNP水平，LVESD、LVEDD高于预后良好组（P＜0.05），LVEF、E/A比值低于预后良好组（P＜0.05）。详见表4。

以NYHA心功能分级（赋值：Ⅱ级或Ⅲ级＝0，Ⅳ级＝1）、CCL17、CXCL8、NT-proBNP、LVESD、LVEDD、E/A比值、LVEF为自变量，以HFpEF病人预后为因变量（赋值：否＝0，是＝1），建立Logistic回归方程，向后逐步法排除无关变量（P＞0.05）。结果显示，NYHA心功能Ⅳ级、高CCL17、高CXCL8、高NT-proBNP是HFpEF病人预后不良的危险因素（P＜0.05）。详见表5。

2.5 CCL17、CXCL8预测老年HFpEF病人预后的临床价值

CCL17、CXCL8预测老年HFpEF病人预后不良的ROC曲线下面积（AUC）为0.776，0.800，联合CCL17、CXCL8后预测老年HFpEF病人预后不良的AUC为0.879，大于单独CCL17、CXCL8（Z值分别为2.333，2.193，P＜0.05）。详见表6和图1。

3 讨论

HFpEF与不良心室重塑有关，在心肌缺血应激下触发损伤相关分子模式，诱导促炎趋化因子和细胞因子表达，导致免疫细胞募集和炎症级联反应，继而诱发心肌炎症和心肌细胞凋亡^［⁷^］。趋化因子和趋化因子受体是调节免疫细胞迁移和维持细胞因子稳态的重要组成部分。有研究表明，趋化因子可诱导巨噬细胞在心肌细胞浸润，促使心肌炎症，导致冠状动脉血管生成受损及不良心室重塑^［⁸^］，慢性心力衰竭病人趋化因子水平与心力衰竭的严重程度有关，可预测不良心室重塑和心血管死亡率^［⁹^］。

CCL17是一种CC趋化因子，又称为胸腺和活化调节趋化因子（TARC），通过激活G蛋白偶联CCR4促使辅助性T细胞（Th）2活化，抑制调节性T细胞（Treg）募集，与嗜酸性粒细胞性疾病^［¹⁰^］、哮喘^［¹¹^］、动脉粥样硬化^［¹²^］等疾病相关。本研究结果显示，HFpEF病人血清CCL17水平增高，且与LVESD、LVEDD呈正相关，与LVEF、E/A比值呈负相关，Logistic回归分析显示，高水平CCL17是老年HFpEF病人预后不良的危险因素，表明CCL17可能参与HFpEF心功能损伤及病情进展过程。相关研究显示，CCL17在受损心肌C-C趋化因子受体2（CCR2）^＋巨噬细胞和Ⅱ型常规树突状细胞中表达，通过抑制Treg细胞活化、诱导巨噬细胞浸润、效应T细胞和成纤维细胞增殖分化、促使心肌炎症、左室扩张、心肌细胞肥大和纤维化，导致不良心室重塑和心室收缩功能下降^［⁹^］。CCL17与CCR4结合促进T淋巴细胞分化为Th2，打破Th1/Th2平衡，促进白细胞介素（IL）-4和IL-17等促纤维化细胞因子释放，引起心脏肥大、纤维化和心力衰竭发生，阻断CCL17可抑制炎症级联反应，减轻心肌肥厚和纤维化，发挥心脏保护作用^［¹³^］。推测CCL17过表达可能促使Th2主导的炎症反应，并抑制Treg细胞活化和抗炎机制，导致心肌炎症、纤维化和病理性心室重塑，进而降低心功能，引起不良预后。

CXCL8是典型的CXC趋化因子，在白细胞介素-1、白细胞介素-6、干扰素-γ、肿瘤坏死因子α等细胞因子刺激下由中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞、T淋巴细胞等多种细胞释放。CXCR1/2是CXCL8的高亲和力受体，属于G蛋白偶联受体家族，CXCL8-CXCR1/2轴激活可招募中性粒细胞和粒细胞迁移至炎症部位，诱发慢性炎症反应和组织损伤，与慢性阻塞性肺疾病、哮喘、囊性纤维化、恶性肿瘤等多种炎症性疾病有关^［¹⁴^-¹⁵^］。本研究结果显示，血清CXCL8水平增高与老年HFpEF病人心功能降低及预后不良有关，表明CXCL8可能作为HFpEF的潜在生物学标志物。相关研究发现，CXCL8作为一种多功能的细胞因子，可介导白细胞趋化反应、血管内皮细胞迁移和增殖，诱导内皮功能障碍、动脉粥样硬化和心肌肥厚，通过阻断CXCL8可抑制炎性因子释放，延缓心血管疾病发展^［¹⁶^］。主动脉瓣狭窄病人心肌细胞中CXCL8表达升高，CXCL8过表达可诱导持续炎症反应，促使肌成纤维细胞增殖分化和数量增加，导致心室病理性重塑、心肌肥厚^［¹⁷^］。由此可见，CXCL8表达增高可能促使心肌炎症和病理性心室重塑，与心力衰竭发生和进展有关。

本研究ROC分析结果显示，CCL17、CXCL8预测老年HFpEF病人预后不良的AUC分别为0.776，0.800，联合两项指标后预测效能显著增高，表明联合检测血清CCL17和CXCL8有助于识别老年HFpEF病人不良预后的风险；Logistic回归分析显示NYHA心功能分级、NT-proBNP是HFpEF病人预后不良的影响因素。NT-proBNP作为公认的心力衰竭生物学标志物，其水平增高与心力衰竭病人预后不良密切相关^［¹⁸^］；NYHA心功能分级越高，提示心功能受损越严重，再次发生心力衰竭住院和心源性死亡风险显著增高^［¹⁹^］。

综上所述，老年HFpEF病人血清CCL17、CXCL8水平增高，高水平CCL17、CXCL8与心功能降低及预后不良有关，是老年HFpEF病人预后不良的危险因素。联合检测老年HFpEF病人血清CCL17、CXCL8水平可预测其不良预后。

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（本文编辑薛妮）

基金项目河北省医学科学研究课题计划项目（No.20220323）

作者单位沧州市人民医院（河北沧州" 061300），E-mail：93640887@qq.com

引用信息赵志杰，刘青，李鹏飞，等.老年射血分数保留的心力衰竭病人血清CCL17、CXCL8与心功能及预后的关系［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2025，23（2）：184-189.