长链非编码RNA在肝细胞癌上皮间质转化的研究进展

［专家介绍］韦忠恒，教授、主任医师，硕士研究生导师，现任右江民族医学院附属医院（临床医学院）院长，系美国弗吉尼亚联邦大学访问学者，临床肿学学科带头人，广西肝胆疾病临床研究中心副主任。主攻方向为肿学基础与临床研究，主持或参与国家级及省部级课题6项，发表学术论文30多篇，其中SCI论文6篇。获广西科技进步奖二等奖1项、广西适宜技术推广奖三等奖1项、广西社科优秀成果奖二等奖1项、广西高等教育自治区教学成果奖一等奖2项；主编医学教材、专著2部，副主编1部。学术兼职：中国抗癌协会微创治疗常务委员，广西医师协会副会长，广西抗癌协会副理事长，广西肿介入委员会副主任委员，广西医师协会肿科医师分会副主任委员，《右江医学》杂志主编。

【摘要】 肝细胞癌（HCC）作为全球范围内高发的恶性肿之一，其疾病进程迅猛，侵袭性显著，呈现出较高的发病率与病死率。长链非编码RNA（lncRNA）作为一种不参与蛋白质编码的RNA分子，其核心功能聚焦于通过表观遗传机制调控转录及转录后水平上的染色质状态，进而对肝癌细胞的RNA与蛋白质表达产生影响。近年来，科学研究深入揭示了lncRNA在肝细胞癌中通过促进上皮间质转化（EMT）进程，对癌细胞的增殖、迁移、侵袭、凋亡调控及耐药性构建等关键环节发挥着不可忽视的作用。此外，lncRNA还展现出作为新型潜在生物标志物的广阔前景，有望为肝细胞癌的预后评估提供有力支持。该文系统综述了lncRNA与肝细胞癌EMT之间的复杂调控机制、关键调控通路，以及参与此过程的特定lncRNA种类，旨在构建更为丰富且深入的肝细胞癌诊断与治疗策略理论框架，为探索新的治疗路径与思路奠定坚实基础。

【关键词】 长链非编码RNA；上皮间质转化；肝细胞癌

中图分类号：R735.7 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.09.001

Research progress on long non-coding RNA in epithelial-mesenchymal transition of hepatocellular carcinoma

WEI Hongmei1， 2， WEI Zhongheng1▲

（1.Department of Oncology， the Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China;

2. Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】 Hepatocellular carcinoma （HCC）， as one of the most common malignant tumors in thephv/75BDyjVVs1mOnGL9LQ== world， is characterized by rapid disease progression， significant invasion， and high incidence rate and mortality. Long non-coding RNA （lncRNA）， as an RNA molecule that does not participate in protein coding， focuses on regulating chrophv/75BDyjVVs1mOnGL9LQ==matin status at the transcriptional and post transcriptional levels through epigenetic mechanisms， and then affects RNA and protein expression in liver cancer cells. In recent years， scientific researches have revealed that lncRNA promotes epithelial-mesenchymal transformation （EMT） process in HCC， which plays an indispensable role in the proliferation， migration， invasion， apoptosis and drug resistance construction of cancer cells. In addition， lncRNA also shows broad prospects as a novel potential biomarker， which is expected to provide strong support for the prognosis evaluation of HCC. This article systematically reviews complex regulatory mechanisms and key regulatory pathways between lncRNA and hepatocellular carcinoma EMT， as well as the specific types of lncRNA involved in this process， aiming to construct a more comprehensive and in-depth theoretical framework for the diagnosis and treatment strategies of HCC， and lay a solid foundation for exploring new treatment paths and ideas.

【Keywords】 long non-coding RNA （lncRNA）; epithelial-mesenchymal transformation （EMT）; hepatocellular carcinoma （HCC）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），即肝癌，是全球范围内导致癌症死亡的第四大原因及第五大常见肿类型，其中HCC占据了肝癌病例的绝大多数，比例高达90%，是最为普遍的病理类型［1］。肝癌的发生与一系列危险因素紧密相连，主要包括HBV、HCV的慢性感染、肝硬化以及慢性肝炎等［2-3］。尽管近年来在肝癌治疗方面取得了一定进展，但其总体预后依然严峻，五年生存率徘徊在15%至38%之间。当前，大量研究揭示了上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）在肿发生与发展过程中广泛参与，同时指出长链非编码RNA（lncRNA）在肿EMT进程中扮演着举足轻重的角色。深入探究这些能够调控肝癌EMT过程的lncRNA，有望为临床提供新型的生物标志物，进而推动肝癌诊断与治疗手段的进步与发展。

1 上皮间质转化概述

EMT是一种从上皮细胞向间质细胞状态转变的可逆动态过程，展现了细胞表型的多样性和灵活性［4］。此过程为细胞赋予了新的表型特性与执行复杂功能的能力。在EMT期间，这一过程受到多层次调控，包括基因转录、RNA剪接及翻译/翻译后等多个层面的精细调控［5］。在EMT进程中，可观察到上皮标志物如occludin、claudin及桥粒斑蛋白的减少，导致黏附连接与紧密YT/RcPU5TJSdPrV0NtLQvA==连接的瓦解。与此同时，上皮标志物的下调往往伴随着间充质标志物的上调，如纤连蛋白、波形蛋白、α-平滑肌肌动蛋白、结蛋白及N-钙黏蛋白等［6］，这些变化共同推动了细胞状态的转变。

根据EMT的不同功能作用，可将其划分为三种类型：Ⅰ型EMT与发育过程密切相关，如植入、胚胎形成及器官发育等，涉及不同细胞类型间充质表型的趋同；Ⅱ型EMT则与伤口愈合、组织再生及器官纤维化等修复过程相关，是创伤或炎症后组织重建的重要组成部分；Ⅲ型EMT则与原发性肿的细胞播散紧密相关，影响癌基因与肿抑制基因的表达，进而调控癌细胞的侵袭性与耐药性。在恶性肿中，肿细胞通过EMT过程迁移到周围组织并入侵转移部位［7-8］。EMT在肿进展中扮演核心角色，深入参与肿发展的各个阶段，并主导了干细胞样属性的获得、化疗抵抗性的增强及癌细胞免疫逃逸能力的提升等关键特性的形成［9］。

因此，从理论层面来看，针对EMT进程的干预策略有望阻断癌细胞的扩散途径，有效减缓或阻止肿转移的发生。同时，这也可能增强癌细胞对多元化治疗手段的响应性，包括传统化疗及新兴免疫疗法等，从而优化整体治疗效果［8，10］。

2 长链非编码RNA概述

非编码RNA根据其长度可被细分为microRNA、小干扰RNA以及长链非编码RNA［11］。lncRNA是一类长度超过200个核苷酸的RNA转录产物［12］，其转录、剪接及聚腺苷酸化过程由RNA聚合酶Ⅱ完成，并展现出保守的二级结构特征。然而，由于缺乏有效的开放阅读框，lncRNA几乎不参与蛋白质的编码过程［13］。

基于lncRNA在基因组中与蛋白质编码基因的相对位置，可将其进一步细分为正义lncRNA、反义lncRNA、双向lncRNA、内含子lncRNA、基因间lncRNA以及增强子lncRNA等多个类别［14］。尽管lncRNA曾一度被视为转录过程的副产物，但近年来的大量研究表明，它们在细胞的增殖、分化、凋亡、组织及器官的发育，以及包括癌症在内的多种疾病的发病机制中均发挥着关键的调节作用，同时在表观遗传及基因表达层面也扮演着重要角色［15-16］。

lncRNA的核心功能在于其广泛的调节作用。lncRNA通过与DNA、RNA及蛋白质分子的结合，实现多种调节机制。在基因表达调控方面，lncRNA的作cLGmRE4uJafA+wPu6IjgHw==用模式可归纳为四种主要原型：信号传导、诱饵、引导及支架功能［17-19］。首先，作为信号分子，lncRNA能够作为基因调控的时空指标，反映转录因子（TF）或信号通路的生物学效应。其次，作为诱饵，lncRNA能够隔离TF及其他蛋白质与染色质的结合，或引导它们进入特定的核亚结构域。再次，作为引导分子，lncRNA能够招募RNA结合蛋白至靶基因区域，无论是顺式还是反式作用方式。最后，作为支架，lncRNA能够聚集多种蛋白质，形成具有特定生物学功能的复合物。

3 lncRNA与肝癌EMT的关联

3.1 lncRNA对肝癌EMT的调控机制

关于lncRNA调节肝癌EMT的机制，可以总结为以下三个方面［20-21］：①在表观遗传层面，lncRNA能够募集表观遗传因子，以协同调控EMT相关基因的表达，从而影响肝癌的生物学行为。②在转录层面，lncRNA通过与转录因子及启动子区域的相互作用，实现对EMT相关基因表达的精细调控。③在转录后层面，lncRNA通过竞争性结合miRNA、调节mRNA的稳定性及剪接过程，以及参与RNA或蛋白质的修饰，来影响EMT标志物的表达水平。此外，EMT相关的信号通路也受到lncRNA与级联分子的相互作用的调控，这些相互作用可能增强或减弱信号通路的活性。因此，lncRNA对EMT的调控是一个复杂而广泛的过程，它在多种疾病的进展中发挥着重要作用。

3.2 lncRNA对肝癌EMT相关信号通路的调节

EMT过程的变化主要受到EMT转录因子（EMT-TF）的触发和调控，其中包括Snail、Slug、Twist 1、Zeb 1和Zeb 2等，这些转录因子在EMT的执行过程中扮演核心角色［4］。值得注意的是，EMT被视为一种局部性事件，而非全局性变化，可能是肿细胞对其局部微环境作出的适应性反应。此外，EMT是一个渐进性的转化过程，其发生依赖于微环境（如缺氧环境和炎症水平上调）的变化。现有研究已明确指出，EMT的调控主要由外部信号传导所启动，这些信号包括TGF-β、Wnt以及缺氧等。这些外部信号能够触发细胞内信号传导分子的活性，如Smad、MAPK、β-catenin等，进而激活不同的EMT转录因子［22］。在肝癌的背景下，EMT的调控主要依赖于TGF-β信号通路和Wnt/β-catenin信号通路的参与。

3.2.1 TGF-β信号通路

TGF-β信号传导在形态发生、细胞增殖、分化、上皮间质转化、再生和免疫调节等发育过程中发挥重要作用［23］。由活化的TGF-β诱导的低亲和力异聚受体复合物（包括tβR Ⅰ与tβR Ⅱ）能刺激多种下游信号传导途径，其中包括经典的Smads传导路径和非经典的不依赖Smads的传导路径，以调节上下文依赖性的转录过程［24-25］。（Ⅰ）经典TGF-β/Smad信号传导路径的核心机制是TGF-β作为激活剂，通过复杂的分子机制引发上皮细胞向间充质细胞的转变（EMT）。TGF-β最初以前体形式存在，并与潜伏转化生长因子β结合蛋白（LTBP）形成复合物，该复合物通过二硫键的稳固作用维持非活性状态。在遭遇特定刺激时，TGF-β从LTBP中释放并被激活，随后与TGFβR Ⅱ受体结合。该受体进一步通过磷酸化TGFβR Ⅰ的GS结构域来激活TGFβR Ⅰ。被激活的TGFβR Ⅰ随后磷酸化Smad 2与Smad 3（统称为R-Smads），磷酸化的Smads与Smad 4结合形成三聚体复合物，此复合物进入细胞核并与DNA结合，从而调控转录过程，进而介导EMT的发生。（Ⅱ）非经典TGF-β/Smad信号传导路径则涉及TGF-β分子通过一系列复杂的生化修饰（包括磷酸化、乙酰化、类小泛素化修饰、泛素化以及蛋白质间的相互作用）全面激活下游信号级联。这些相互作用是TGF-β及其相关因子在细胞内发挥效应的基础。此路径能够触发多种下游信号通路的活化，如PI3K/Akt、ERK、p38 MAPK、JNK激酶等，其中一些信号通路对蜗牛家族转录抑制因子（Snail1）和锌指转录因子（Slug）具有积极的调节作用。这一复杂的调控网络最终促进了EMT过程，该过程在肝纤维化等病理进程中占据重要地位。

3.2.2 Wnt信号通路

Wnt是一种重要的分泌性蛋白质，在人体内已确认存在19种不同的Wnt蛋白亚型。其中，Wnt 3a和Wnt 1在经历翻译修饰过程后，作为配体激活Wnt/β-catenin信号通路。该信号通路可细分为两个主要类别：经典Wnt/β-catenin依赖性通路和非经典Wnt/β-catenin非依赖性通路［26］。经典通路主要调控细胞增殖，而非经典通路则主要涉及细胞极性和迁移的调控，两者共同构成了一个复杂的相互调控网络［27］。在Wnt/β-catenin信号传导过程中，除Wnt蛋白和β-catenin外，还涉及多个关键分子，包括FZD受体家族、低密度脂蛋白受体相关蛋白5与6（LRP 5/6）、DvL蛋白、轴蛋白、腺性息肉病基因产物（APC）、糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）、酪蛋白激酶-1α（CK-1α）以及T细胞因子/淋巴增强因子（TCF/LEF）。FZD受体家族由七种跨膜结构域组成，是这一信号通路中的关键受体，镶嵌于细胞膜上。LRP 5/6作为协同受体，同样定位于细胞膜，其胞内段富含磷酸化靶点，这些位点的磷酸化是启动信号传导级联反应的核心步骤。DvL蛋白则位于胞质，作为连接受体与胞内效应器的桥梁，在信号从膜表面向细胞内传递中起到至关重要的作用，并包含三个进化上高度保守的功能域。在经典Wnt/β-catenin依赖性通路中，Wnt配体与FZD受体及LRP 6共受体结合后，触发DvL蛋白的大规模膜定位，这是信号启动的初始标志。随后，活化的DvL促进FZD与LRP 6形成复合物，并加速LRP 6的磷酸化进程。同时，DvL通过其桥梁作用，将轴蛋白与GSK-3β分子牵引至质膜附近，从而抑制这两者的常规活性，为β-catenin的稳定积累及后续核转位与基因转录调控奠定基础。这一系列分子事件共同构成了Wnt/β-catenin信号通路的核心调控机制。在无Wnt配体存在时，β-catenin主要定位于质膜处的黏附连接复合物中，与E-钙黏蛋白紧密结合，并面临降解复合物的识别与分解。此过程中，β转导素重复序列包含蛋白（β-transducin repeat-containing protein，β-TrCP）作为识别元件，特异性地识别磷酸化状态的β-catenin，随后启动其泛素化修饰，并引导其进入蛋白酶体途径进行降解［28］。非经典Wnt/β-catenin非依赖性通路则包括Wnt/平面细胞极性（PCP）途径和Wnt/Ca2+途径两大分支。两者均通过Wnt配体与Fz受体及其辅助受体酪氨酸激酶样孤儿受体2（ROR2）的协同作用，激活下游的Dvl蛋白。非经典Wnt途径主要通过控制小GTP酶的活性，影响肌动蛋白细胞骨架的动态变化与重排。这一过程可激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）和钙调蛋白，进而刺激c-Jun N-末端激酶（JNK）活性或促进细胞黏附和运动，使转录因子活化T细胞核因子（NFAT）易位到细胞核中。在细胞核内，NFAT与其他辅因子（来源于其他信号级联）结合DNA，诱导包括T淋巴细胞活化基因在内的多种基因的转录［29］。

4 与肝癌EMT相关的lncRNA

4.1 SNHG 7

小核仁RNA宿主基因7（SNHG 7）是一种位于染色体9q34.3的ncRNA，其长度约为2157 bp。尽管SNHG 7在肝癌发生过程中的生物学机制及其作为ceRNA的功能尚未完全揭示，但已有研究表明，该基因在多种癌症类型中，包括恶性胸膜间皮、乳腺癌、结直肠癌和肺癌，均展现出促进细胞增殖、迁移、侵袭以及抑制凋亡的潜能［30-31］。值得注意的是，Wnt/β-catenin信号通路在细胞增殖、分化和肿发生的调控中扮演着至关重要的角色。而EMT作为癌症转移过程的起始阶段，涉及细胞间连接的断裂以及具有侵袭性和多种间质特性的单个细胞的产生。现有研究指出，ncRNA能够通过对Wnt/β-catenin信号通路的调控，进而影响癌症发展中的增殖和EMT过程。YAO等人［32］的研究进一步指出，SNHG 7的过表达是肝癌进展中的一个标志性分子变化。在HepG 2和HCC-LM 3细胞系中，SNHG 7的敲低显著抑制了细胞的增殖、迁移和侵袭能力。深入的机制研究表明，SNHG 7作为hsa-miR-425-5p（miR-425）的ceRNA，通过海绵状吸附miR-425，进而调节肝癌中的Wnt/β-catenin信号通路。综上所述，SNHG 7在肝癌进展中发挥关键作用，因此，SNHG 7/miR-425轴有望成为肝癌治疗的潜在靶点。

4.2 HULC

HULC基因是一个位于染色体6p24.3区域的lncRNA，其长度大约为500个核苷酸，并主要由两个外显子构成。该基因主要定位于细胞质中，通过与核糖体的紧密结合，在多种生理及病理过程中扮演着举足轻重的角色。作为癌基因的一员，HULC通过多种机制促进肿的发生与发展，包括但不限于上调HMGA2的表达［33］、通过miR-200a-3p促进EMT［34］、借助RXRA推动异常的脂质代谢［35］，以及上调鞘氨醇激酶1（SPHK1）的表达以刺激肿血管生成［36］。因此，HULC被视为多种癌症及不同患者群体中的潜在危险位点。研究进一步揭示，HULC广泛参与多种肿抑制性miRNA的转录后调控过程，从而提示其作为竞争内源性RNA在肿发生中的核心作用机制。因此，HULC在特定癌症类型，如弥漫性大B细胞淋巴、肝细胞癌、肺癌、胃癌及胰腺癌等的诊断中，展现出了积极的应用前景。

4.3 FTX

FTX是位于X染色体失活（XCI）中心的一种高度保守的lncRNA，由FTX基因编码，包含2300个核苷酸，具有高度的保守性。此转录物已被鉴定为小鼠胚胎干细胞中Xist的激活剂，并作为参与XCI过程的新型非编码RNA［37］。此外，随着研究的深入，越来越多的证据表明FTX与癌症患者的临床病理特征及预后密切相关，且在癌症的生物学过程中扮演着重要的角色［38］。FTX具备X失活特异性转录物的特性，是X失活起始过程中的主要调节因子。WU等人［39］的研究表明，通过增加FTX的表达，可以有效地抑制非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）向HCC的进展，具体表现为抑制了NAFLD-HCC中肿的生长并改善了肝损伤状况。HUANG等人［40］的研究进一步揭示了FTX的作用机制，指出FTX通过海绵状吸附miR-320a来发挥其调控功能。同时，他们发现敲低FTX基因可以促进肿细胞的凋亡，并通过海绵状转移miR-320a和上调硫氧还蛋白还原酶1（TXNRD1）的表达来抑制肿细胞的增殖和迁移。这些发现提示FTX有望成为癌症诊断和治疗的重要理论靶点。

5 总结与展望

在深入探讨肝癌预后不佳的核心要素之际，耐药性、癌细胞的迁移潜力以及治疗靶点的局限性成为亟需关注的重点。其中，EMT作为肿转移的核心生物学机制，其重要性不言而喻。lncRNA在肝细胞癌的EMT过程中扮演了至关重要的调控角色，其表达水平与EMT进程之间展现出紧密的正相关关系。因此，lncRNA有望成为晚期HCC治疗中的潜在有效靶点，并展现出作为HCC预后预测的新型生物标志物的巨大潜力。

尽管lncRNA在临床应用前景上的研究正在不断深入，但我们仍需正视其面临的挑战与局限。首要问题在于，当前的研究多集中于基础科学层面，以细胞实验为主，而对于细胞与肿微环境之间复杂相互作用的探讨尚显不足，这一层面的研430cafa8212cf0b5cdca762ee7098409究亟需通过更为广泛的临床试验加以验证。此外，随着高通量测序技术的飞速发展，越来越多的具有功能活性的lncRNA被揭示，然而，其在不同癌症患者个体间的表达水平差异显著，这一特性可能对靶向治疗的精准性构成挑战，并影响lncRNA作为诊断标志物的灵敏度。

综上所述，肝癌中lncRNA对EMT的调控过程是一个复杂且多维的网络，受到肿自身特性及其所处微环境的多重影响。我们有理由相信，随着科学技术的不断进步和医疗手段的持续创新，lncRNA将在未来的临床实践中得到广泛应用，为肝癌患者提供更加有效的治疗策略和更为精准的预后评估。

参 考 文 献

［1］ CHIDAMBARANATHAN-REGHUPATY S， FISHER P B， SARKAR D. Hepatocellular carcinoma （HCC）： epidemiology，etiology and molecular classification［J］. Adv Cancer Res， 2021，149：1-61.

［2］ 张海婧，朱红飞，程玉强，等.肝细胞癌术后辅助治疗的研究进展［J］.海军军医大学学报，2024，45（6）：756-763.

［3］ BROWN Z J， TSILIMIGRAS D I， RUFF S M， et al. Management of hepatocellular carcinoma：a review［J］. JAMA Surg， 2023，158（4）：410-420.

［4］ MANFIOLETTI G， FEDELE M. Epithelial-mesenchymal transition （EMT）［J］. Int J Mol Sci， 2023，24（14）：11386.

［5］ SIMEONE P， TREROTOLA M， FRANCK J， et al. The multiverse nature of epithelial to mesenchymal transition［J］. Semin Cancer Biol， 2019，58：1-10.

［6］ LEE H W， JOSE C C， CUDDAPAH S. Epithelial-mesenchymal transition： insights into nickel-induced lung diseases［J］. Semin Cancer Biol， 2021，76：99-109.

［7］ HUANG Y H， HONG W Q， WEI X W. The molecular mechanisms and therapeutic strategies of EMT in tumor progression and metastasis［J］. J Hematol Oncol， 2022，15（1）：129.

［8］ DEBNATH P， HUIREM R S， DUTTA P， et al. Epithelial-mesenchymal transition and its transcription factors［J］. Biosci Rep， 2022，42（1）：BSR20211754.

［9］ ERIN N， GRAHOVAC J， BROZOVIC A， et al. Tumor microenvironment and epithelial mesenchymal transition as targets to overcome tumor multidrug resistance［J］. Drug Resist Updat， 2020，53：100715.

［10］ MOYRET-LALLE C， PRODHOMME M K， BURLET D， et al. Role of EMT in the DNA damage response， double-strand break repair pathway choice and its implications in cancer treatment［J］. Cancer Sci， 2022，113（7）：2214-2223.

［11］ YAN H， BU P. Non-coding RNA in cancer［J］. Essays Biochem， 2021，65（4）：625-639.

［12］ BRIDGES M C， DAULAGALA A C， KOURTIDIS A. LNCcation：lncRNA localization and function［J］. J Cell Biol， 2021，220（2）：e202009045.

［13］ SLACK F J， CHINNAIYAN A M. The role of non-coding RNAs in oncology［J］. Cell， 2019，179（5）：1033-1055.

［14］ 王海玲，李东霞.LncRNA与恶性肿侵袭转移研究进展［J］.现代肿医学，2018，26（13）：2114-2117.

［15］ AKHADE V S， PAL D， KANDURI C. Long noncoding RNA：genome organization and mechanism of action［J］. Adv Exp Med Biol， 2017，1008：47-74.

［16］ ZHANG P W， WU S， HE Y X， et al. LncRNA-mediated adipogenesis in different adipocytes［J］. Int J Mol Sci， 2022，23（13）：7488.

［17］ MARCHESE F P， RAIMONDI I， HUARTE M. The multidimensional mechanisms of long noncoding RNA function［J］. Genome Biol， 2017，18（1）：206.

［18］ RAN R， LIAO H Y， WANG Z Q， et al. Mechanisms and functions of long noncoding RNAs in intervertebral disc degeneration［J］. Pathol Res Pract， 2022，235：153959.

［19］ LIU C J， GAO C H， MA Z W， et al. LncRInter： a database of experimentally validated long non-coding RNA interaction［J］. Yi Chuan Xue Bao， 2017，44（5）：265-268.

［20］ HASHEMI M， HAJIMAZDARANY S， MOHAN C D， et al. Long non-coding RNA/epithelial-mesenchymal transition axis in human cancers： tumorigenesis， chemoresistance，and radioresistance［J］. Pharmacol Res， 2022，186：106535.

［21］ CHENG J T， WANG L Z， WANG H， et al. Insights into biological role of lncRNAs in epithelial-mesenchymal transition［J］. Cells， 2019，8（10）：1178.

［22］ LU W， KANG Y B. Epithelial-mesenchymal plasticity in cancer progression and metastasis［J］. Dev Cell， 2019，49（3）：361-374.

［23］ DAVID C J， MASSAGU J. Contextual determinants of TGFβ action in development，immunity and cancer［J］. Nat Rev Mol Cell Biol， 2018，19（7）：419-435.

［24］ AASHAQ S， BATOOL A， MIR S A， et al. TGF-β signaling：a recap of SMAD-independent and SMAD-dependent pathways［J］. J Cell Physiol， 2022，237（1）：59-85.

［25］ PENG D D， FU M Y， WANG M N， et al. Targeting TGF-β signal transduction for fibrosis and cancer therapy［J］. Mol Cancer， 2022，21（1）：104.

［26］ GAJOS-MICHNIEWICZ A， CZYZ M. WNT/β-catenin signaling in hepatocellular carcinoma： the aberrant activation，pathogenic roles， and therapeutic opportunities［J］. Genes Dis， 2024，11（2）：727-746.

［27］ LIU J Q， XIAO Q， XIAO J N， et al. Wnt/β-catenin signalling：function， biological mechanisms， and therapeutic opportunities［J］. Signal Transduct Target Ther， 2022，7（1）：3.

［28］ WANG K T， QIU X Y， ZHAO Y， et al. The Wnt/β-catenin signaling pathway in the tumor microenvironment of hepatocellular carcinoma［J］. Cancer Biol Med， 2021，19（3）：305-318.

［29］ SELVAGGI F， CATALANO T， COTELLESE R， et al. Targeting Wnt/β-catenin pathways in primary liver tumours：from microenvironment signaling to therapeutic agents［J］. Cancers，2022，14（8）：1912.

［30］ LI Y， ZENG C Q， HU J L， et al. Long non-coding RNA-SNHG7 acts as a target of miR-34a to increase GALNT7 level and regulate PI3K/Akt/mTOR pathway in colorectal cancer progression［J］. J Hematol Oncol， 2018，11（1）：89.

［31］ SHAN Y J， MA J， PAN Y， et al. LncRNA SNHG7 sponges miR-216b to promote proliferation and liver metastasis of colorectal cancer through upregulating GALNT1［J］. Cell Death Dis，2018，9（7）：722.

［32］ YAO X B， LIU C， LIU C Y， et al. LncRNA SNHG7 sponges miR-425 to promote proliferation， migration， and invasion of hepatic carcinoma cells via Wnt/β-catenin/EMT signalling pathway［J］. Cell Biochem Funct， 2019，37（7）：525-533.

［33］ WANG Y， CHEN F Q， ZHAO M， et al. The long noncoding RNA HULC promotes liver cancer by increasing the expression of the HMGA2 oncogene via sequestration of the microRNA-186［J］. J Biol Chem， 2017，292（37）：15395-15407.

［34］ LI S P， XU H X， YU Y， et al. LncRNA HULC enhances epithelial-mesenchymal transition to promote tumorigenesis and metastasis of hepatocellular carcinoma via the miR-200a-3p/ZEB1 signaling pathway［J］. Oncotarget， 2016，7（27）：42431-42446.

［35］ CUI M， XIAO Z L， WANG Y， et al. Long noncoding RNA HULC modulates abnormal lipid metabolism in hepatoma cells through an miR-9-mediated RXRA signaling pathway［J］. Cancer Res， 2015，75（5）：846-857.

［36］ LU Z P， XIAO Z L， LIU F B， et al. Long non-coding RNA HULC promotes tumor angiogenesis in liver cancer by up-regulating sphingosine kinase 1 （SPHK1）［J］. Oncotarget， 2016，7（1）：241-254.

［37］ CHUREAU C， CHANTALAT S， ROMITO A， et al. Ftx is a non-coding RNA which affects Xist expression and chromatin structure within the X-inactivation center region［J］. Hum Mol Genet， 2011，20（4）：705-718.

［38］ ZHANG W G， BI Y K， LI J H， et al. Long noncoding RNA FTX is upregulated in gliomas and promotes proliferation and invasion of glioma cells by negatively regulating miR-342-3p［J］. Lab Invest， 2017，97（4）：447-457.

［39］ WU H J， ZHONG Z W， WANG A J， et al. LncRNA FTX represses the progression of non-alcoholic fatty liver disease to hepatocellular carcinoma via regulating the M1/M2 polarization of Kupffer cells［J］. Cancer Cell Int， 2020，20：266.

［40］ HUANG S H， ZHU X W， KE Y H， et al. LncRNA FTX inhibition restrains osteosarcoma proliferation and migration via modulating miR-320a/TXNRD1［J］. Cancer Biol Ther， 2020，21（4）：379-387.

（收稿日期：2024-08-15 修回日期：2024-08-28）