中药调控抑郁症相关信号通路研究进展

【摘要】文章简述了中药调控cAMP、MAPK、BDNF、PI3K/Akt等信号通路在治疗抑郁症中的实验研究进展。分析表明这些信号通路主要通过抑制神经炎症、抗氧化应激、调控神经细胞凋亡、促进神经因子表达及促进神经元修复等以达到抗抑郁效果。以期为中医药治疗抑郁症提供依据。

【关键词】抑郁症；信号通路；中药；研究进展

【中图分类号】R749.7+9

【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2024）18-0049-05

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.18.zgmzmjyyzz202418011

Abstract：Its treatment is based on the hypothesis of hypothalamus pituitary adrenal axis imbalance，neuroplasticity hypothesis，monoamine neurotransmitter and other hypotheses.At present，western medicine has the shortcomings of short clinical validity and different adverse reactions.Therefore，the author of this article will summarize the specific roles of traditional Chinese medicine in the treatment of depression，in order to provide a basis for the treatment of depression with traditional Chinese medicine.

Keywords：Depression；Signaling Pathway；Traditional Chinese Medicine；Research Progress

抑郁症是以抑郁情绪、失去快感为主要特征，伴情绪焦虑、疲倦、记忆力减退、睡眠障碍、无价值感或内疚感、自杀意念为表现的一种慢性精神障碍［1］。中医学将抑郁症归为“郁证”的范畴，病因病机多为机体气机郁结，临床上以肝郁脾虚型、肝气郁结型、心脾两虚型、肾虚肝郁型较为多见，其主要治法为宣通郁结［2］。西医治疗建立在下丘脑-垂体-肾上腺轴失调、神经可塑性假说、单胺神经递质等假说的基础上，但其具体作用机制尚不明确［3-4］。且许多抑郁药物存在临床有效期短、不良反应不一的缺点［5］。因此需要进一步找寻长效、不良反应少的药物进行治疗。近年来，中医药对抑郁症的治疗研究逐渐受到广泛关注，也取得了一些重要进展，结合临床研究［6-7］表明，中医药治疗具有多靶点、不良反应小、疗效稳定及可预防复发的特点。目前中药多运用单味中药、复方加减及中医药结合针灸和西医的方法治疗抑郁症，但中医药对抑郁症的调控机制并不明晰，故需对中药及复方的作用机制进行进一步研究。

结合抑郁症病理机制假说，目前中医药抗抑郁常见环膦苷酸系统（cAMP）、丝裂原活化蛋白激酶通路（MAPK）、脑源性神经营养因子（BDNF）信号通路、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路（PI3K/Akt）等细胞信号通路［8］。其中cAMP信号通路通过G蛋白与细胞特异性结合，从而激活腺苷酸环化酶催化ATP水解形成cAMP，进而激活CREB，传递细胞信号以形成新的神经突触，改善抑郁状态；MAPK通路可调节与关系最为密切的ERK1/2通路，且MAPK通路与大脑行为、记忆等功能密切相关；BDNF是脑内海马区重要的神经营养因子，可促进神经元的生长、发育和再生。有研究［9］表明，抑郁症的发生发展与BDNF的表达相关；PI3K/Akt信号通路是BDNF/TrkB信号通路的下游信号通路，该信号通路广泛存在于细胞中，与生长因子促存活具有相关性，被认为是治疗抑郁症的重要信号通路［10-12］。因此，笔者归纳总结了中医药治疗抑郁症相关通路上具体作用，以期为中医药治疗抑郁症提供依据。

1cAMP信号通路

cAMP是胞内的第二信使，其作用包括细胞代谢、基因表达、分化和凋亡等直接调节细胞的各种生物学过程或行为［13］。中医认为抑郁症的发生与情志关系密切，抑郁症主要由气机郁滞、脏腑功能失调所致，恼怒愤恨使得肝气郁结，肝失疏泄，全身气机运行失常，从而导致抑郁症。然肝喜条达而恶抑郁，故疏肝类药物在治疗抑郁症上具有重要地位［14］。结合既往文献研究表明，柴胡疏肝散具有一定抗抑郁作用。实验研究表明，柴胡疏肝散可升高CUMS抑郁症模型大鼠PFC区的cAMP、CREB、BDNF的基因和蛋白表达，同时降低大鼠PFC区的NF- kB和Caspase3蛋白表达水平以及降低血清炎症因子指标，提示柴胡疏肝散可能是通过调节cAMP/CREB/BDNF和SIRT1/NF-kB信号通路来抑制神经炎症和保护神经，以达抗抑郁效果［15-16］，与复方柴归方［17］、交泰丸［18］抗抑郁的机制相类似。且柴胡加龙骨牡蛎汤被发现可通过cAMP/PKA/CREB/BDNF［19］、BDNF/TrkB/CREB［20］、PI3K/Akt/GSK3β/β-catenin［21］信号通路干预抑郁症。另一项研究［22-23］表明，越鞠丸通过激活PKA-ERK-CREB信号通路，以增强海马组织新生；还可调控NO-cGMP信号通路中一氧化氮浓度以调控cGMP浓度，从而达到抗抑郁的效果。PKA为cAMP激活的蛋白激酶A，在神经元突触可塑性上起着重要作用，崔妍［24］还发现舒肝解郁胶囊还可激活PKA-CREB信号通路促进神经因子表达改善抑郁症认知障碍。此外，柴胡皂苷A可通过cAMP-CREB、NF-kB、BDNF-TrkB、Notch信号通路调节神经递质和神经营养因子，从而产生抗抑郁效果［25-27］。黄精中的黄精皂苷可通过调控5-HT1AR/cAMP /PKA、5-HT1AR-β-arrestin2-AKT信号通路，以上调5-HT1AR水平，改善抑郁大鼠大脑皮质中的氧化应激达到抗抑郁的功效［28］。韩亚琼等［29］还发现红景天苷可显著改善CUMS抑郁模型大鼠的抑郁状态，同时通过ELISA检测发现红景天干预的CUMS模型大鼠体内的IL-1β、IL-6、TNF-α降低，且海马区神经细胞凋亡率降低，WB检测结果显示，海马区PKAc-Ⅱα/β-actin 、p-CREB/CREB和cAMP含量明显上升，故认为红景天苷可通过cAMP /PKA/CREB信号通路减轻抑郁症模型的神经炎症和神经细胞凋亡率。

综上所述，调控cAMP信号通路抗抑郁的复方和中药及中药单体包括柴胡疏肝散、复方柴归方、交泰丸、柴胡加龙骨牡蛎汤、越鞠丸、黄精、柴胡皂苷A、红景天苷等，包括疏肝解郁胶囊等中成药，所得出的结论认为cAMP信号通路改善功能蛋白活性以及基因表达在抗抑郁中起着重要作用，主要表现为促进CREB功能、激活PKA等，通过调节神经递质，促进神经因子表达及降低神经凋亡率起抗抑郁作用。

2MAPK信号通路

MAPK通路在精神疾病的生理病理过程中具有重要作用。有研究指出，“柴胡-白芍”可通过MAPK/NF-kB/NLRP3信号通路对抑郁症中起重要作用。“柴胡-白芍”为疏肝解郁、养血柔肝的基础药对，符合中医抑郁病机，是逍遥散、柴胡疏肝散、四逆汤等抗抑郁方剂的共同组成药物，周玉枝团队［30-31］研究发现通过ELISA和WB检测，对比柴胡单味药、白芍单味药、“柴胡-白芍”药对灌胃给药抑郁症大鼠模型发现，“柴胡-白芍”可通过MAPK/NF-kB/NLRP3信号通路更有效地抑制NLRP3、IL-1β、Caspase3-1和IKB-α等炎症相关蛋白表达，说明柴胡和白芍发挥协同抗抑郁机制。结合文献研究发现，中药活性成分也具有明显抗抑郁效果。佛手柑内酯也被称为5-甲氧基补骨脂素，是佛手柑、北沙参、蛇床子等的活性成分，闫美辰［32］通过悬尾实验、强迫游泳实验、糖水偏好实验发现佛手柑内酯可改善抑郁模型小鼠抑郁状态，病理分析发现佛手柑内酯干预的小鼠小胶质细胞数目和形态变化皆得到有效抑制，且结合网络药理学其推测佛手柑内酯可能是通过抑制下游MAPK和NF-kB信号通路达到抗神经炎症以抗抑郁。张凯玲［33］还发现苍艾挥发油可通过调节小胶质细胞中的BDNF/CREB的PI3K/AKT途径和MAPK/ERK途径，以减轻小胶质细胞向M1巨噬细胞极化，抑制促炎因子和增加抗炎因子的释放，达到减轻神经损伤的效果。人参皂苷可通过影响MAPK和NF-kB信号通路达到抗抑郁效果［34］。另外，细胞外调节蛋白激酶（ERKs）是MAPKs家族的重要成员之一，主要包括ERK1和ERK2，其中ERK1和ERK2广泛存在于大脑、海马和下丘脑中，有研究［35］发现四逆汤具有上调CUNS联合单笼饲养模型大鼠海马组织中神经递质含量，促进ERK1/2-CREB-BDNF信号通路中ERK1/2、CREB的磷酸化水平，增加BDNF的表达，以促进神经元修复作用，改善抑郁症状。许腾［36］发现柴归颗粒可通过CYP19A1-E2-ERKs信号通路调控抑郁大鼠脑内和外周的性激素水平，调节HPA轴紊乱以达到抗抑郁的效果。

由上可知，调控MAPK信号通路抗抑郁的复方、药对、中药单体包括四逆汤、“柴胡-白芍”、佛手柑内酯、苍艾挥发油、人参皂苷等，包括柴归颗粒等中成药，所得出结论认为MAPK信号通路可促进神经元修复，增加BDNF表达以及调节细胞炎性因子达到抗抑郁效果。有学者［37］认为，抑郁症会导致促炎细胞因子升高及抗炎细胞因子的降低，且影响机体的神经内分泌紊乱和免疫系统失常，MAPK信号通路调节神经炎症的作用在治疗抑郁症中具有重要地位。

3BDNF信号通路

罗杰等［38］研究发现逍遥散可通过激活PI3K-AKT-Nrf2 /BDNF信号通路干预嗅球摘除（olfactory bulbctomy，OB）大鼠PI3K、Nrf2 mRNA上调，同时上调相对应的下游HO-1、NQO1、SOD1的mRNA或蛋白表达水平，且BDNF表达亦表现出上调，从而达到抗抑郁的效果，提示BDNF的表达与抑郁症的发生发展具有相关性。结合其他研究表明，解郁安神，养心补肝药对“酸枣仁-合欢花”被发现也有抗抑郁的功效，施学丽团队［39-41］发现“酸枣仁-合欢花”药对可有效缓解、减轻抑郁症大鼠神经细胞凋亡，且有效抑制海马组织中的PERK、CHOP、Bax、Caspase-3蛋白表达，还可下调海马miR-34a表达，促进BDNF mRNA表达，因此他们推测“酸枣仁-合欢花”药对可能通过调控 PERK-ATF4-CHOP、BDNF-TrkB、ERK-CREB信号通路达到抗抑郁效果。“柴胡-黄芩”药对可通过BDNF/TrkB上调BDNF的表达，促进神经元再生达到抗抑郁效果［42］。另一项研究［43］表明，柴胡总皂苷可通过上调BDNF和TrkB控制抑郁状态，推测柴胡总皂苷与BDNF/TrkB信号通路有关。赖根祥等［44］采用孤养结合CUMS的造模方法发现迷迭香酸可通过活化Nrf2/HO-1通路上调Nrf2、HO-1、BDNF等蛋白，以上调抑郁大鼠的糖水偏好指数和缩短悬尾静止和强迫游泳的时间。高丽丽等［45］发现红景天胶囊还可通过干预BDNF通路达到抗抑郁效果。

综上可发现，调控BDNF信号通路抗抑郁的复方、药对、中药单体包括逍遥散、“酸枣仁-合欢花”“柴胡-黄芩”、柴胡总苷、迷迭香酸等，包括红景天胶囊等中成药，所得出结论认为BDNF信号通路可通过调节神经元细胞中的部分基因转录和局部蛋白合成从而促进神经元再生及减轻神经细胞凋亡，进而达到抗抑郁效果。

4PI3K/AKT信号通路

PI3K/Akt信号通路通过刺激下游蛋白Akt以激活PI3K/Akt通路，其与细胞分裂、自噬等重要途径相关，PI3K/Akt信号通路还与神经修复和神经轴突再生具有相关性。实验研究［46］表明，黄芩中的黄芩苷可通过PIK3/AKT/GSK3β/β-catenin通路促进神经细胞增殖、存活以及神经元树突的复杂性发挥抗抑郁效果。另外有研究［47-48］表明，柴胡疏肝散还可通过PI3K/Akt信号通路上调CUMS模型大鼠海马组织的PI3K和Akt磷酸化水平以达到治疗抑郁症的效果。与小柴胡汤［49］、柴归颗粒［50］、疏肝和胃汤［51］、百事乐胶囊［52］作用机制相类似。柴胡皂苷D可通过PI3K/AKT、LPA1/RhoA/ROCK2、HMGB1/TLR4/NF-kB、PI3K /AKT/FoxO1信号通路调控神经炎症、氧化应激反应等产生抗抑郁作用。此外，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是属于PI3K相关激酶家族，mTOR的激活会导致磷酸化，以影响下游的分子。有研究［53］表明，柚皮苷可通过mTOR信号通路增加mTOR和p70S6K磷酸化水平达到抗抑郁效果。栀子中的西红花可通过mTOR-BDNF信号通路调节抑郁症［54］。越鞠丸可通过mTOR信号通路将CUMS抑郁模型体内各分子通路磷酸化水平调节趋于正常状态［55］。逍遥散还可通过IGF-1Rβ/PI3K/Akt［56］、PI3K/AKT/mTOR［57］等通路产生抗抑郁作用。Sun X等［58］结合免疫组化结果发现，柴胡总皂苷可介导mTOR信号通路激活以上调mTOR蛋白磷酸化水平达到抗抑郁效果。

由此可知，调控PI3K/AKT信号通路抗抑郁的复方、中药和中药单体包括逍遥散、柴胡疏肝散、小柴胡汤、疏肝和胃汤、越鞠丸、西红花、柴胡总苷D、柚皮苷等，包括百事乐胶囊、柴归颗粒等中成药，所得出结论认为PI3K/AKT信号通路促进神经修复和神经轴突再生的作用在治疗抑郁症中起着重要作用，主要表现为上调PI3K、AKT、mTOR等磷酸化水平，且同时调控神经炎症及氧化应激反应达到抗抑郁作用。

5总结与展望

中医药调控抑郁症相关信号通路包括环膦苷酸系统（cAMP）、丝裂原活化蛋白激酶通路（MAPK）、脑源性神经营养因子（BDNF）信号通路、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路（PI3K/Akt）等，主要通过改善海马神经损伤、抗氧化应激、抗炎、促进神经元修复、调控神经凋亡等方面起作用。但中医药在抗抑郁方面研究仍存在不足：①中医药治疗辨证论治，方从法出，但目前实验研究中多以疾病模型为主，没有对具体疾病证型进行实验分析；②目前实验研究中大多为动物实验模型，临床研究较为少见；③由于有些蛋白共同调控着多条信号通路，导致其作用机制较为复杂，且中药本身具有多途径，多靶点的特点，使得中药的作用机理并不清楚明晰。因此，中药治疗抑郁症的机制还需动物实验验证结合临床试验验证进一步研究。本综述仅阐述了中药对抑郁症相关信号通路的作用，中药作用于其他方面还有待进一步研究，为有效治疗抑郁症提供依据。

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（收稿日期：2023-12-04编辑：陶希睿）

基金项目：

作者简介：张景超（1984—），男，汉族，本科，中医主治医师，研究方向为中医内科、中医神经内科相关研究，针灸推拿。E-mail：6263458@qq.com