基底膜带受损在黄褐斑发病机制中的作用

[摘要]黄褐斑是一种好发于面部日光暴露部位的获得性色素沉着性疾病。其治疗方式多样，各种治疗结局差异很大以及治疗后的复发率居高不下是黄褐斑目前治疗的最大困难。近年来，有学者逐渐认识到黄褐斑皮损处基底膜带受损可能是其重要发病机制之一，本文收集了近年来关于黄褐斑皮损处基底膜带受损的相关研究，并列举了有关修复皮肤基底膜带从而达到治疗黄褐斑的一些方法，为黄褐斑治疗提供新的选择，有望为降低黄褐斑的复发率提供新的参考依据。

[关键词]黄褐斑；发病机制；基底膜带；悬垂黑素细胞；IV型胶原蛋白

[中图分类号]R758.4+2 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2024）10-0187-04

Role of Basement Membrane Zone Damage in the Pathogenesis of Melasma

SUN Jing1， CHEN Shuangyu2， YANG Ting3

（ 1.Department of Dermatology， Pidu District People's Hospital， the Third Affiliated Hospital of Chengdu Medical College， Chengdu 611730， Sichuan， China; 2.Department of Skin Beauty， Chengdu High Tech Milan Baiyu Medical Beauty Hospital， Chengdu 610095， Sichuan， China; 3.Department of Plastic Surgery and Cosmetic Dermatology， West China Hospital of Stomatology Sichuan University， Chengdu 610041， Sichuan， China ）

Abstract： Melasma is an acquired pigmentation disease that often occurs in the exposed parts of the face. Management of melasma is highly challenging due to inconsistent treatment results and frequent relapses. Researchers have gradually realized that the damage of basement membrane zone（BMZ） may be an important pathogenesis of melasma. Herein， we collected the evidence of the damage of basement membrane zone in melasma， listed some methods of recovery the basement membrane zone. Our data suggest that ameliorating the basement membrane zone may be of great significance in the treatment of melasma and the prevention of recurrence.

Key words： melasma; pathogenesis; basement membrane zone; pendulous melanocytes; type IV collagen

黄褐斑是一种慢性获得性的色素沉着性疾病，主要发生于育龄期女性的日光暴露部位[1]。严重影响患者的生活质量[2]。黄褐斑的发病机制非常复杂，主要包括色素细胞激活，血管炎症反应、日光弹性纤维变性、肥大细胞增加以及真皮层的炎症反应[3]。近年来，有学者发现基底膜带受损有可能是黄褐斑重要发病机制之一[4]。目前关于黄褐斑的治疗多样，但是治疗结局由于受到多种因素的影响差异很大。治疗后黄褐斑复发率居高不下仍是黄褐斑治疗的最大困难。本研究列举了近年来关于基底膜带受损的病理学表现，分析基底膜带受损对黄褐斑发病和治疗的影响。并找出可能有助于修复基底膜带的相关治疗方案，希望对治疗黄褐斑且预防其复发有一定的帮助。

1 皮肤基底膜带的结构与功能

皮肤基底膜带是位于真表皮交界处的一个重要结构，从电镜上由外至内看可见四个部分，包括：细胞质膜、透明板、致密板以及致密板下带。由IV型胶原蛋白、Ⅶ型胶原蛋白、黏蛋白以及细胞外基质等构成[5]。基底膜带的重要作用包括以下三个方面[6]：①基底膜带将真表皮紧紧地连接在一起，并且阻止其直接的物质交换。②信号传递，真皮和表皮之间存在信号交换，这些信号交换必须通过基底膜带。在某些情况下，信号分子由基底膜带储存，只有在基底膜带受损或破坏时才会释放。③决定表皮的极性，从而控制细胞的组织和分化。组织将与表皮层相连的那一层默认为生发层，增殖细胞附着在基底膜带上，从而保证子细胞向表皮层迁移。

2 皮肤基底膜带受损的原因

2.1 紫外线照射：紫外线照射是黄褐斑皮损处基底膜带受损的主要因素[7]。紫外线照射会增加基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMPS）的表达。有研究采用SE作为光老化下基底膜带损伤的模型，他们检测到大量MMPS（包括MMP2和MMP9）。MMP2和MMP9是属于MMPS家族的明胶酶。MMP2和MMP9消化许多细胞外基质分子，包括IV型、V型和XI型胶原蛋白、层黏连蛋白、聚集蛋白核心蛋白等[8]。MMP2和MMP9的过度表达不仅与日晒有关，还与CD11的过度表达和肥大细胞的增加有关[9]。受到了紫外线影响的皮肤，基底膜带中硫酸乙酰肝素（HS）的降解增加，而HS在HS结合生长因子介导的生物过程中发挥着重要作用，从而也会导致基底膜带的损伤[10]。除此以外，紫外线照射会导致层黏连蛋白511减少也是基底膜带损伤的重要因素之一[11-12]，层黏连蛋白511在支持表皮干/祖细胞群体中发挥重要作用。

2.2 激光和光电治疗：激光和光电治疗是黄褐斑的治疗方式之一。然而，不恰当的激光治疗可能会导致基底膜带损伤从而增加黄褐斑的风险。Choi JR等[5]报道，点阵激光治疗黄褐斑可能导致基底膜带损伤，从而使得黑素细胞过度活跃和迁移。这可能与细胞表面受体Syndcan-2（SDC-2）在基底膜带的沉积有关。基底膜带正常的情况下，SDC-2不表达。然而，部分患者在接受激光或光电治疗后，细胞外基质中的SDC-2表达导致基底膜带SDC-2沉积。Choi Y等[13]研究发现，基底膜带中SDC-2沉积时，可以导致黑素细胞的活跃与迁移。J ChoiJR等[5]也发现了2例韩国女性在接受激光治疗后导致了SDC-2表达与沉积，从而导致了黄褐斑的发生。

3 皮肤基底膜带受损是黄褐斑重要发病机制之一

1981年，Sanchez NP等[14]报道了黄褐斑皮损处基底细胞空泡变性和基底膜带区域局灶性空泡变性，他们用电子显微镜观察黑素细胞伸入真皮层。后来，越来越多的研究者报道了黄褐斑基底膜带损伤的变化。见图1。有研究将低剂量（20 J/cm2）的UVA和高剂量（60 J/cm2）的UVA分别照射皮肤组织，用于观察皮肤黑素细胞的变化。该研究表明，低剂量和高剂量的UVA都会导致黑素细胞下移，这些下移的黑素细胞表现为过度活跃，在电子显微镜下观察这些黑素细胞的超微结构，表现为脂滴增多、线粒体扩张、黑素小体自嗜液泡，这些改变有助于黑素小体的生成，从临床表现来看为黄褐斑病变[15]。Torres-Álvarez B等[16]发现，通过PAS染色，95.5%的黄褐斑患者有基底膜带损伤，通过免疫组化研究，83%的患者有基底膜带损伤。与邻近皮肤相比，黄褐斑皮损处基底膜带表现出更大的损伤区域，表现为致密层的破坏、间断和变薄，以及透明层锚定原纤维的丢失[6]。从组织学上来看，黄褐斑基底膜带受损主要表现为以下两个特点：

3.1 基底膜带处悬垂的黑素细胞：黑素细胞是表皮层的重要结构之一。然而研究发现，真皮中黑色素和黑素细胞的增加是某些类型黄褐斑病变的重要病理特征[17]。那么，黄褐斑皮损处真皮层的黑色素和黑素细胞来自哪里？正常情况下，完整的基底膜带可以将表皮与真皮连在一起，并且阻止真表皮之间直接的物质交换。当基底膜带受损时，表皮中的黑素细胞和黑素颗粒掉入真皮层，这些掉入/悬垂到真皮层的黑素细胞被称为悬垂黑素细胞[4]。此外，在悬垂的黑素细胞边缘观察到IV型胶原蛋白的弱免疫染色[18]。研究表明，黄褐斑与健康邻近皮肤之间黑素细胞的密度和数量没有差异。然而，黄褐斑中悬垂的黑素细胞数量显著增加[19]。有研究报道，25例患者中有6例黄褐斑皮损处的树突状黑素细胞被激活，与组织学中观察到的悬垂黑素细胞相对应[20]。除此以外，一旦黑素细胞落入真皮层，它们就会表现出过度的活跃，从而产生过多的黑素颗粒[11]，这些过度活跃的悬垂黑素细胞证明基底膜带的损伤。

3.2 基底膜带中IV型胶原蛋白减少或缺失：IV型胶原蛋白是胶原蛋白家族的成员之一，可以在肾脏、肺、睾丸和皮肤中找到。在皮肤基底膜带中，致jgcW4ZUOrq2TSigBguA7zA==密层由IV型胶原聚合物形成[21]。人体皮肤中的IV型胶原随着年龄的增长而减少[7]。Torres-Álvarez B等[16]发现，83%的黄褐斑皮损处发现有IV型胶原蛋白的抗体，而皮损周围只有66%。后来，越来越多的研究人员观察到黄褐斑皮损处基底膜带处的IV型胶原减少[8，18]。由于IV型胶原的降解，基底膜带变薄，这种损伤可促进黑素细胞以及黑素颗粒下降，从而导致黄褐斑皮损处持续性色素沉着。

4 黄褐斑治疗的研究进展

目前，黄褐斑的治疗方案主要包括防晒、口服/外用药物、化学换肤术以及光电治疗[22]。防晒方式主要推荐使用防晒类产品[23]，包括UVB、UVA以及蓝紫色可见光的防护[24]。但是防晒产品的使用疗效受到限制，例如使用者的产品使用剂量不足或者没有做到及时补涂[25]。外用药物以抑制酪氨酸酶的活性为主，推荐使用氢醌和三联乳膏（氢醌、维A酸和糖皮质激素），但是这些药物有可能出现局部的刺激反应[26]。口服氨甲环酸可以抑制酪氨酸酶活性和降低肥大细胞活性，推荐剂量为500 mg/d，连续服用3个月。但是有研究表明氨甲环酸停药后的3个月，黄褐斑明显复发，其不良反应包括腰背痛、肌肉骨骼痛、月经量减少、头痛以及荨麻疹和腹痛[27]。化学换肤术作为黄褐斑的一种辅助治疗手段，它可以重塑表皮层，促进黑素颗粒的消除，刺激真皮层胶原蛋白和弹性蛋白的增生以及减轻皮肤的炎症反应，但该治疗方案炎症后色素沉着的风险较高[28]。多个临床实验研究了光电疗法在黄褐斑中的治疗作用，包括强脉冲光、调Q激光、脉冲染料激光以及点阵激光等。但是由于研究设计的异质性（临床参数、疗程、治疗间隔和随访时间）、设备参数设置的多样性以及黄褐斑分期不同，治疗效果差异很大[29]。近年来，有研究用富血小板血浆（Platelet rich plasma，PRP）治疗黄褐斑达到满意的效果，PRP中含有血小板生长因子、转化生长因子（Transforming growth factor，TGF）b1和B2以及表皮生长因子，可以修复黄褐斑的结构改变[30]。

5 修复皮肤基底膜带治疗黄褐斑的相关技术

5.1 喷射剥离技术：喷射剥离技术可以通过喷射空气和微滴物质对皮肤进行机械剥离和拉伸。该装置可以在无创无痛的条件下将液体物质输送到表皮，甚至可以输送到真皮[31]。Chae JB等[32]报道，喷射剥离技术联合GHR配方（含铜GHK、低聚透明质酸、红景天提取物、氨甲环酸和β-葡聚糖）可通过上调细胞外基质结构蛋白并恢复受损的基底膜来达到治疗黄褐斑的效果，每周重复治疗1次，共8周。治疗后，他们通过免疫组织化学染色检测到基底膜带IV型胶原的增加。此外，红斑指数和黑素指数也显著改善。

5.2 无创射频：无创射频是一种可以加热皮肤的设备。Kwon SH等[33]每隔3周用射频治疗黄褐斑，共3次。治疗后，他们检测到I型胶原和IV型胶原增加。同时，患者检测到治疗后黑素指数下降。因此，由温度控制的连续射频设备进行的热皮肤刺激可以通过皮肤再生改善黄褐斑。

5.3 射频微针（Radiofrequency microneedle，RFMN）：RFMN是一种侵入性治疗方法，可以在真皮中形成穿孔，并将射频产生的热能传递到下面的真皮中，以刺激胶原蛋白的增加。RFMN的重要作用是促进邻近角质形成细胞和成纤维细胞的分泌，以促进皮肤重塑[34]。越来越多的研究人员报道，RFMN可以逆转皮肤光老化并刺激皮肤胶原再生，从而治疗黄褐斑[35]。

6 小结

黄褐斑的发病机制和病理学表现非常复杂，基底膜带受损可能是黄褐斑重要的发病机制之一，同时基底膜带受损也是皮肤老化的一种表现。在以往的研究中，抑制黑素细胞活化和加速黑素颗粒代谢是治疗黄褐斑的重要方法，但这些治疗方法的复发率居高不下，黑素细胞活性的抑制往往都是暂时的，这些治疗往往无法恢复黄褐斑中发生的基底膜带损伤。因此，研究黄褐斑基底膜带的修复，有可能逆转色素细胞下垂和活化，对黄褐斑治疗和预防复发具有重要意义。然而，关于黄褐斑基底膜带受损和修复的研究目前仍然比较少，有待深入研究和探讨。

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[收稿日期]2023-03-14

本文引用格式：孙静，陈双瑜，杨婷.基底膜带受损在黄褐斑发病机制中的作用[J].中国美容医学，2024，33（10）：187-190.