临床预测模型诊断新生儿坏死性小肠结肠炎的研究进展

【摘要】 新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）是一种常发生在早产儿和低出生体重儿的严重肠道疾病，延迟治疗可能会发生神经发育迟缓、生长发育不良、胃肠道狭窄、短肠综合征、肠道功能衰竭等严重并发症，早期诊断及干预有助于改善其预后。早产、肠内喂养、肠道菌群异常定植、肠道黏膜缺血、感染等都是NEC发生的主要危险因素，但具体发病机制尚未完全明确。临床预测模型（CPMs）是利用数学公式估计当前个体可能患有某病或将来发生某结局的概率模型。近年来，通过临床特征、实验室指标、生物学标志物、微生物等信息构建的CPMs对NEC的疾病诊断发挥着重要作用。然而，研究结果却不相一致，缺乏对NEC诊断预测模型的总结概括以推动临床实践。本文就传统统计方法和机器学习（ML）所构建的NEC诊断模型展开综述。

【关键词】 新生儿坏死性小肠结肠炎 临床预测模型 传统统计方法 机器学习

Research Progress of Clinical Prediction Models in Diagnosis of Neonatal Necrotizing Enterocolitis/LIU Daicheng， WANG Huabin， REN Xueyun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（23）： -188

[Abstract] Neonatal necrotizing enterocolitis （NEC） is a serious intestinal disease that often occurs in preterm and low birth weight infants， and delayed treatment may lead to serious complications such as neurodevelopmental delay， poor growth and development， gastrointestinal stricture， short bowel syndrome， intestinal failure， early diagnosis and intervention can help improve its prognosis. Preterm birth， enteral feeding， abnormal colonization of intestinal flora， intestinal mucosal ischemia， and infection are the main risk factors for the occurrence of NEC， but the specific pathogenesis is not fully understood. Clinical prediction models （CPMs） is a probability model that uses mathematical formulas to estimate the current individual may have a disease or a future outcome. In recent years， CPMs constructed by clinical features， laboratory indicators， biological markers， microorganisms and other information plays an important role in the diagnosis of NEC. However， the results of the study are inconsistent， and there is a lack of summary generalizations of the NEC diagnostic predictive model to advance clinical practice. This paper reviews the NEC diagnostic models constructed by traditional statistical methods and machine learning （ML）.

[Key words] Neonatal necrotizing enterocolitis Clinical prediction models Traditional statistical methods Machine learning

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.23.042

新生儿坏死性小肠结肠炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC）是一种严重的肠道破坏性炎症疾病，主要发生于早产儿和低出生体重儿，其病死率高，对家庭和社会造成巨大经济负担^[1]。研究证实早产、肠内喂养、肠道菌群异常定植、肠道黏膜缺血、感染等都是NEC发生的主要危险因素^[2-3]，但确切病因及机制仍不明确。NEC常见的并发症包括神经发育迟缓、生长发育不良、胃肠道狭窄、短肠综合征、肠道功能衰竭等难以处理的疾病^[4-5]，其中高达61%的幸存者有明显的神经发育迟缓，严重影响患儿远期生活质量^[6]。据报道，贝尔Ⅱ/Ⅲ期NEC患儿比贝尔Ⅰ期NEC患儿有更为严重的并发症^[7]。因此，NEC的早期诊断和早期干预对疾病的发生发展极为重要。近年来，NEC受到儿科医师的广泛关注，通过临床症状、实验室指标、生物标志物、微生物等信息构建的临床预测模型（clinical prediction models，CPMs）对NEC的疾病诊断发挥着重要作用。然而，研究结果不相一致，缺乏对NEC诊断的有效预测及总结概括去推动临床实践。因此，本文就临床预测模型在诊断NEC方面的研究进展来展开综述。

1 CPMs的定义

CPMs又称临床预测规则、风险预测模型、预测模型或风险评分，主要指利用数学公式估计当前特异性个体可能患有某种疾病或将来发生某种结局的概率模型，包括诊断模型和预后模型，通常需要经过模型的构建、内外部验证、评估等多个步骤才能应用于临床^[8]。这类模型在医学领域中不断涌现，其目标往往是指导患者的风险分层，并协助为个体患者做出最优决策^[9]。

2 CPMs的内容

CPMs的建立包括确立研究问题、选择数据来源、筛选预测变量、处理预测变量、建立预测模型、验证和评估预测模型、呈现预测模型等多个步骤^[8]。数据来源的方式有公共数据库、医院临床数据、电子病例信息等数据库。筛选预测变量的方法包括基于单因素的回归结果、逐步回归、全子集回归、Lasso回归、弹性网络等。建立预测模型时选择合适的统计方法非常重要，如NEC诊断模型的建立通常选用多因素logistic回归分析，而预后模型的建立则多选用Cox回归分析。除了上述传统统计方法外，近年来机器学习（medical learning，ML）在临床预测模型方面同样得到广泛应用^[10]。模型的验证和评估包括内部验证和外部验证^[11]。内部验证的目的是验证模型开发的可重复性，且能够评价模型是否存在过拟合现象，一般包括交叉验证、Bootstrap验证和随机划分验证；外部验证包括时间验证和空间验证，主要考查模型的移动及广泛应用性；同时用区分度、校准度等来评价预测模型的准确性^[12]。目前模型可视化的呈现方式主要包括评分系统、风险图、列线图（nomogram）、网页或计算机程序（APP）等^[13]。

3 传统统计模型在诊断NEC中的研究进展

在用CPMs诊断NEC的发展进程中，传统统计模型即logistic回归分析，是最为基础、常用的一类。

3.1 临床指标

LaGamma等^[14]在1985年进行了一项单中心回顾性研究，首次提出了NEC风险评估工具（NEC risk score，NRS），包括9项指标，出生体重、胎龄、出生后5 min的Apgar评分、氧气需求、机械通气、低血压、癫痫或脑室出血、动脉导管未闭、脐静脉置管，但在1994年McKeown等^[15]研究发现NRS并不能有效预测NEC，其原因可能是NRS纳入了较多呼吸相关变量，而大部分风险评分表明呼吸相关因素与NEC的关系是间接的、非独立的。因此，NRS的临床应用价值还有待考究。在2008年Moss等^[16]尝试了仅基于临床参数建立进展期NEC风险预测模型，共确定了12种与进展期NEC相关的独立预测因子，但纳入的预测因子单一，并不能根据诊断NEC时的临床参数就去预测进展期高风险患儿。该研究提示仅对临床参数的分析并不会对进展期NEC的预测有显著效果，未来的研究还需考虑更为先进的生物学标志物。

3.2 生物学标志物

生物学标志物可在新生儿血液、粪便或尿液中提取，对其进行定量分析从而实现NEC早期预测和诊断^[17-18]。Sylvester等^[19]建立的FGA模型证明了临床参数和生物标志物（3个尿液多肽生物标志物，即纤维蛋白原多肽：FGA1826、FGA1883和FGA2659）的结合能够早期诊断NEC进展期患儿，受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（AUC）为0.856，能准确识别高风险患儿。虽然该模型目前仅限于患者分诊工具的使用，但进一步完善该工具有可能提高对NEC患儿的护理水平。Heath等^[20]通过一项前瞻性的多中心诊断性研究认为碱性磷酸酯酶是首要诊断NEC的生物学标志物，其含量和活性预测进展期NEC的AUC分别为0.97和0.76（P<0.01），对于疑似NEC，其含量预测AUC也高达0.97（P<0.01），并能将NEC与败血症等其他炎症疾病区分开来。但还需注意检测操作的统一性和规范性。

3.3 胎龄

2011年González-Rivera等^[21]首次建模研究了胎龄对NEC发病时间的影响。研究结果表明，诊断NEC的时间与胎龄之间的关系是非线性的，胎龄较小的患儿发病时间更晚。但由于其回顾性研究的性质，限制了考虑可能影响发病年龄的潜在变量，结果还有待验证。然而，在2014年Gordon等^[22]通过收集全国性研究数据结果表明，NEC的发病时间与胎龄成反比线性关系。在以往胎龄对NEC影响的研究基础上，Battersby等^[23]通过一项多中心前瞻性研究开发了胎龄特异性有序NEC评分。该评分具有胎龄特异性截断值的二分式病例定义，与佛蒙特牛津病例定义^[24]相比，评分表现更好。该评分工具包括：腹部红斑（1分）、腹部压痛（1分）、腹胀（1分）、一种或多种腹腔积气/固定肠袢和门静脉积气（1分）、血便（2分）、肠壁积气征（3分），总分为1～9分；将不同胎龄层共分为四组，不同胎龄组所对应的NEC发生风险不一样：当临界评分≥2分（胎龄<30周）、≥3分（30周≤胎龄<37周）、≥4分（胎龄≥37周）时，均视为高风险NEC患儿。其研究的主要目的是开发一个简单实用的特异性胎龄二分类病例定义，牺牲了一定的准确度。该病例定义不能用来指导临床决策，仅是提供了一个客观的风险度量。因此，胎龄与NEC发病时间的关系目前还存在争议，有待考究。

4 模型呈现方式

4.1 评分系统

由Gephart等^[25]构建的eNEC™评分工具，对出生1个月内的患儿情况每周评估一次。该评分工具的风险因素得分采用逐级叠加且不可消除的方式，可以提醒医护人员对高风险患儿及时干预和处理。但该评分工具纳入的风险因素过多，并且需风险因子权重验证和最佳评分频率验证，限制了其在临床上的应用。在此基础上，2014年开发的GutCheckNEC风险评估工具共纳入了9项风险指标包括胎龄、库存红细胞输注史、所在病房NEC发生率、晚发脓毒症、多重感染、肌力药物治疗低血压、黑人或西班牙人种族、院外出生状态和代谢性酸中毒，总分共58分。当得分>32分时，其诊断NEC的敏感度和特异度较好（AUC为0.72）。该评分工具反映了NEC的发生风险不仅与患儿自身有关还与新生儿监护病房的护理策略有关^[26]。Rozé研究团队证实新生儿监护病房中的喂养策略与NEC的发生风险相关^[27]。Naberhuis等^[28]在此基础上开发了喂养不耐受早产儿NEC评估工具：包括胎龄、出生体重、喂养类型、产后婴儿因素、呼吸窘迫（辅助通气>24 h）、先天性心脏病或动脉导管未闭、出生时缺氧或窒息、脓毒症、抗生素使用≥5 d、宫内生长受限或小于胎龄儿、围生期母体因素、绒毛膜羊膜炎、怀孕时非法吸毒、胎盘早剥、早产胎膜早破、延迟破膜、婴儿舒张末期血流缺失或反向等共44分。1～5分表示患儿处于低风险，6～8分为中风险，≥9分为高风险。该工具方便医护人员使用，但其研究样本量少、变量多，临床实用性还有待评估。Fox等^[29]前瞻性开发的NEC早期e8al4hQk9Pj9PtZ/qk8nIvsYI6gJudAUIdLjjx2x1vo=预警评分（neonatal necrotizing enterocolitis early detection score，NeoNEEDS）工具包括：行为、心血管系统、酸碱失衡、毛细血管再充盈时间、呼吸、腹部情况和喂养耐受性。当患儿出生体重<1 000 g或胎龄<28周，有配方奶喂养时，分数再各加1分；评分≥5分时，预测早期肠功能障碍（Ⅰ期NEC）敏感度高达95%，提醒需做腹部X线进行排查。除此之外，该工具还能客观识别患儿生命体征和体格检查的每日基线变化，并评估4 h内生命体征期间得分模式的动态变化。虽然该得分系统在预测NEC方面具有较高准确性，但行为、心血管系统、酸碱失衡评分指标缺乏一定的特异性。

4.2 列线图

CPMs的呈现方式有很多种，与人工神经网络、回归树模型、评分系统等相比，列线图更简便、可视性更强^[30]。刘延霞等^[31]回顾性分析了1 137名新生儿临床资料，采用logistic回归模型分析显示，胎龄<32周、出生体重<1.5 kg、合并感染性休克、合并败血症、合并妊娠期糖尿病、人工喂养为影响新生儿NEC发生的独立危险因素。AUC为0.714，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验P=0.447，绘制的校准曲线斜率接近1，具有良好的区分度与准确度。该研究并没有区分建模集、验证集和构建NEC临床决策曲线，因此临床实用性还有待评估。在此基础上，Liu等^[32]收集了752例极早产儿为研究对象，包括2015—2020年极早产儿（建模集）654例和2021年极早产儿98例（验证集），确定的独立危险因素包括新生儿窒息、败血症、休克、低白蛋白血症、严重贫血及配方奶喂养。AUC分别为0.833和0.826，校正曲线和Hosmer-Lemeshow拟合优度检验均显示该模型在预测值和真实值之间的一致性较好。因此，该列线图模型可为极早产儿NEC的发生提供简便直观的工具。尽管该模型进行了时间外部验证，但由于时间跨度较长、早年医疗水平有限，未能收集到更多与NEC发生风险因素相关的数据。所以远期还需多中心前瞻性的收集特异性NEC风险指标来提高模型的稳定性。在2022年Kordasz等^[2]通过多中心回顾性研究确定了低Apgar评分、低血红蛋白浓度、高乳酸水平、存在先天性心脏病或小儿动脉导管未闭与NEC患儿发生NEC贝尔分期Ⅲ期显著相关，帮助临床医生早期识别晚期NEC，在肠穿孔前及时行手术或其他干预治疗。

5 ML在诊断NEC中的应用

近年来，ML已被广泛用于解决各种医学问题，提高了疾病诊断系统的可靠性、可预测性和准确性^[33]。与传统统计方法不同，ML是算法在做决策时模仿人类认知的过程^[34]。ML主要分为三类：强化学习、无监督学习、有监督学习^[35]。强化学习主要由智能体、环境、状态、行动、奖励五个基本成分组成；无监督学习主要分为：聚类、离散点检测和降维^[36-37]；监督学习主要包括决策树、线性回归、朴素贝叶斯和支持向量机等^[38-39]。

5.1 临床指标

Mueller等^[40]开发了一种利用人工神经网络预测NEC高风险的算法诊断NEC。该研究收集的单中心回顾性研究数据包括197例早产儿。在纳入的57个变量中，小于胎龄儿和机械通气被定为首要和次要影响NEC发生的指标。但由于该人工神经网络使用的变量少，并不能有效预测NEC这一类复杂性疾病，还需进一步建模，确定更多预测变量，开发一系列人工神经网络去预测NEC。

5.2 生物学标志物和肠道微生物

研究报道，肠道神经感受器可调节肠道微生物群的平衡，以预防NEC的发生^[41]。Rusconi等^[42]利用聚类的方法表明肠道神经酰胺减少和鞘磷脂增加可作为NEC的前期表现。但所收集的样本量少，还需进一步验证。Olm等^[43]对早产儿的1 163份粪便样本进行基因组分辨和宏基因组分析，共确定了预测NEC的微生物特征包括基因、菌株类型、真核生物、噬菌体、质粒和生长速率。ML分类器发现在NEC诊断前采集的样本中含有更多的克雷伯杆菌和基因能编码出菌毛的细菌，且在NEC诊断的前2 d所有的细菌尤其是肠杆菌科细菌增殖率显著升高。该研究表明肠道菌群的异常增殖可预测早期NEC，并提供了一个可能基于微生物靶点治疗的方向。Lin等^[17]开发了一个动态的、可追踪解释的、基于神经网络的独立微生物DNA序列架构解决方案，用于纵向预测早产儿群体的NEC发生风险。该研究在两个队列的独立数据集上进行测试，包括来自261例风险婴儿的3 595个粪便样本，同时还引入了一个“增长袋”分析的新概念，它随着时间的推移应用于多示例学习，允许将过去的数据纳入每一个新的风险中计算。其平均敏感度为86%，特异度为90%，真阳性NEC预测平均发生在发病前第8天。故该方法可以更早期准确的预测NEC。此外，该研究还可能对NEC发病机制的新假设指明方向。

5.3 影像学

van Druten等^[44]基于深度学习模型，以自动化方式对腹部X射线图像（abdominal radiographs，ARs）诊断的NEC进行分类，并结合新生儿科和放射科的意见，从与NEC影像结果一致的各种成像特征中生成类激活图及热图，突出ARs中NEC的影像情况。因此，该技术可以极大地提高NEC的筛查率。但作者没有提供任何关于该研究数据集的信息，也没有进行量化评估。在2021年Gao等^[45]基于腹部X射线图像和临床数据，构建了一个包括特征工程、ML和深度学习的新型多模态AI系统。对来自1 823名疑似NEC患者的4 535个腹部X射线图像进行迁移学习分析，然后使用来自827名疑似NEC患者的医学图像和临床参数对AI进行训练、验证和测试。结果表明，该系统能有效预测NEC的发生，这种多模态人工智能系统可以帮助临床医生提高诊断效率，减少漏诊次数，并促进早期诊断和治疗，以防止疾病进展甚至死亡。与以往临床参数和实验指标不同，Ntonfo等^[46]使用红外热像仪进行热图像采集，从新生儿腹部热图像中提取热特征，再将获得的统计特征输入到机器分类器中诊断NEC。该研究在非创伤性检查中对NEC具有一定的诊断性，然而仅纳入了2名研究对象，还需大样本验证其临床实用性。

5.4 不同ML方法诊断NEC的应用比较

高文静等^[47]搜集了2011—2018年的248例患儿，通过递归式消除特征方法选择最优的特征集，运用XGBoost、决策树、人工神经网络3种不同的方法进行训练，并用五折交叉验证及超参数搜索选择最优参数，构建最优模型。用这3种方法得到的分类器对50例临床未能确诊NEC的病例进行预测：其中XGBoost敏感度为80.48%，特异度为100%，AUC为0.902 4；决策树敏感度为60.98%，特异度为82.93%，AUC为0.719 5；人工神经网络敏感度为78.05%，特异度为100%，AUC为0.890 2。XGBoost具有最精确的预测能力，决策树的预测能力最差，人工神经网络需要提前设计适当的网络结构，而这些设定很难得到损失函数的最优解。因此，在运用ML时，应根据不同的研究类型、样本量大小、纳入变量的数量，来选择不同的分类器，得出最准确的预测。

6 讨论

这篇综述中，我们介绍了目前CPMs在诊断NEC方面的文献，传统统计方法和ML均可有效预测NEC的发生，只是优缺点不同。传统统计方法与ML相比具有简单易懂的优点，当纳入变量有限且变量定义在现有文献中有明确定义、样本量明显多于纳入变量时，传统统计方法更为适用^[48]。ML则更具灵活性和可扩展性，在NEC风险分层、诊断、生存预后中均能有效预测^[49]。当样本量少且预测因子较多时，如在基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学中，ML尤其适用^[50]。ML还能容易地处理相互作用，而传统统计方法很难实现^[48]。此外，ML能够分析各种数据类型（例如，成像数据、人口统计数据和实验室指标），并将其集成到NEC风险、诊断、预后和适用治疗的预测中^[49]，但需要重点关注缺失值的处理、内部验证的方法及校准评价，提高预测准确性^[51]。总之，我们应根据现实的临床情况来选择最合适的预测方法，而不是把这两种预测方法放在对立面。目前大多数文献多为回顾性单中心数据研究，缺乏大型多机构数据集。因此，我们需要进一步前瞻性、多中心的创建并完善新生儿大数据研究去填补这一空白。此外，由于各级医院诊疗水平不同，还可针对性的选取预测因子，建立个体化预测模型，并随时间的推移定期更新监测预测模型，为NEC的精准诊断、治疗、预后提供策略支持，提高医疗水平。

参考文献

[1] CAO X，ZHANG L，JIANG S，et al.Epidemiology of necrotizing enterocolitis in preterm infants in China： a multicenter cohort study from 2015 to 2018[J].Journal of Pediatric Surgery，2022，57（3）：382-386.

[2] KORDASZ M，RACINE M，SZAVAY P，et al.Risk factors for mortality in preterm infants with necrotizing enterocolitis： a retrospective multicenter analysis[J].European Journal of Pediatrics，2022，181（3）：933-939.

[3] CAMPOS-MARTINEZ A M，EXPÓSITO-HERRERA J，GONZALEZ-BOLÍVAR M，et al.Evaluation of risk and preventive factors for necrotizing enterocolitis in premature newborns. A systematic review of the literature[J].Frontiers in Pediatrics，2022，10：874976.

[4] BAZACLIU C，NEU J.Necrotizing enterocolitis： long term complications[J].Current Pediatric Reviews，2019，15（2）：115-124.

[5] COUCE M L.Editorial： risk and preventive factors in necrotizing enterocolitis and its complications in premature infants[J].Frontiers in Pediatrics，2022，10：1056124.

[6] BETHELL G S，HALL N J.Recent advances in our understanding of NEC diagnosis， prognosis and surgical approach[J].Frontiers in Pediatrics，2023，11：1229850.

[7] SONG S，ZHANG J，ZHAO Y，et al.Development and Validation of a nomogram for predicting the risk of Bell's stage Ⅱ/Ⅲ necrotizing enterocolitis in neonates compared to Bell's stage Ⅰ[J].Frontiers in Pediatrics，2022，10：863719.

[8]李秋萍，谷鸿秋，王俊峰.临床预测模型：TRIPOD报告规范解读——以心血管疾病预测模型QRISK3为例（上）[J].中国循证心血管医学杂志，2020，12（7）：778-782.

[9] VAN CALSTER B，STEYERBERG E W，WYNANTS L，et al.There is no such thing as a validated prediction model[J].BMC Medicine，2023，21（1）：70.

[10] MCADAMS R M，KAUR R，SUN Y，et al.Predicting clinical outcomes using artificial intelligence and machine learning in neonatal intensive care units： a systematic review[J].Journal of Perinatology，2022，42（12）：1561-1575.

[11] BINUYA M A E，ENGELHARDT E G，SCHATS W，et al.Methodological guidance for the evaluation and updating of clinical prediction models： a systematic review[J].BMC Medical Research Methodology，2022，22（1）：316.

[12]王俊峰，章仲恒，周支瑞，等.临床预测模型：模型的验证[J].中国循证心血管医学杂志，2019，11（2）：141-144.

[13] BONNETT L J，SNELL K I E，COLLINS G S，et al.Guide to presenting clinical prediction models for use in clinical settings[J].BMJ （Clinical Research Ed.），2019，365：1737.

[14] LAGAMMA E F，OSTERTAG S G，BIRENBAUM H.Failure of delayed oral feedings to prevent necrotizing enterocolitis. Results of study in very-low-birth-weight neonates[J].American Journal of Diseases of Children，1985，139（4）：385-389.

[15] MCKEOWN R E，MARSH T D，GARRISON C Z，et al.The prognostic value of a risk score for necrotising enterocolitis[J].Paediatric and Perinatal Epidemiology，1994，8（2）：156-165.

[16] MOSS R L，KALISH L A，DUGGAN C，et al.Clinical parameters do not adequately predict outcome in necrotizing enterocolitis： a multi-institutional study[J].Journal of Perinatology： Official Journal of the California Perinatal Association，2008，28（10）：665-674.

[17] LIN Y C，SALLEB-AOUISSI A，HOOVEN T A.Interpretable prediction of necrotizing enterocolitis from machine learning analysis of premature infant stool microbiota[J].BMC Bioinformatics，2022，23（1）：1-29.

[18] LEIVA T，LUESCHOW S，BURGE K，et al.Biomarkers of necrotizing enterocolitis in the era of machine learning and omics[J].Seminars in Perinatology，2022：151693.

[19] SYLVESTER K G，LING X B，LIU G Y，et al.A novel urine peptide biomarker-based algorithm for the prognosis of necrotising enterocolitis in human infants[J].Gut，2014，63（8）：1284-1292.

[20] HEATH M，BUCKLEY R，GERBER Z，et al.Association of intestinal alkaline phosphatase with necrotizing enterocolitis among premature infants[J/OL].Jama Network Open，2019，2（11）：e1914996.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31702803/.

[21] GONZÁLEZ-RIVERA R，CULVERHOUSE R C，HAMVAS A，et al.The age of necrotizing enterocolitis onset： an application of Sartwell's incubation period model[J].Journal of Perinatology： Official Journal of the California Perinatal Association，2011，31（8）：519-523.

[22] GORDON P V，CLARK R，SWANSON J R，et al.Can a national dataset generate a nomogram for necrotizing enterocolitis onset？[J].Journal of Perinatology： Official Journal of the California Perinatal Association，2014，34（10）：732-735.

[23] BATTERSBY C，LONGFORD N，COSTELOE K，et al.Development of a gestational age-specific case definition for neonatal necrotizing enterocolitis[J].JAMA Pediatrics，2017，171（3）：256-263.

[24] BHATT D，TRAVERS C，PATEL R M，et al.Predicting mortality or intestinal failure in infants with surgical necrotizing enterocolitis[J/OL].The Journal of Pediatrics，2017，191：22-27.e3.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29173311/.

[25] GEPHART S M，WETZEL C，KRISMAN B.Prevention and early recognition of necrotizing enterocolitis： a tale of 2 tools--eNEC and GutCheckNEC[J].Advances in Neonatal Care： Official Journal of the National Association of Neonatal Nurses，2014，14（3）：201-210.

[26] GEPHART S M，SPITZER A R，EFFKEN J A，et al.Discrimination of GutCheck （NEC）： a clinical risk index for necrotizing enterocolitis[J].Journal of Perinatology： Official Journal of the California Perinatal Association，2014，34（6）：468-475.

[27] ROZÉ J-C，ANCEL P-Y，LEPAGE P，et al.Nutritional strategies and gut microbiota composition as risk factors for necrotizing enterocolitis in very-preterm infants[J].The American Journal of Clinical Nutrition，2017，106（3）：821-830.

[28] NABERHUIS J，WETZEL C，TAPPENDEN K A.A novel neonatal feeding intolerance and necrotizing enterocolitis risk-scoring tool is easy to use and valued by nursing staff[J].Advances in Neonatal Care： Official Journal of the National Association of Neonatal Nurses，2016，16（3）：239-244.

[29] FOX J R，THACKER L R，HENDRICKS-MUÑOZ K D.Early detection tool of intestinal dysfunction： impact on necrotizing enterocolitis severity[J].American Journal of Perinatology，2015，32（10）：927-932.

[30] TUNTHANATHIP T，DUANGSUWAN J，WATTANAKITRUNGROJ N，et al.Comparison of intracranial injury predictability between machine learning algorithms and the nomogram in pediatric traumatic brain injury[J/OL].Neurosurg Focus， 2021，51（5）：E7.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34724640/.

[31]刘延霞，林则彬，何波，等.个性化预测新生儿坏死性小肠结肠炎发病风险的列线图模型构建[J].中国儿童保健杂志，2021，29（8）：838-842.

[32] LIU X，LIU L J，JIANG H Y，et al.Establishment of a nomogram model for predicting necrotizing enterocolitis in very preterm infants[J].Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi，2022，24（7）：778-785.

[33] SHEHAB M，ABUALIGAH L，SHAMBOUR Q，et al.Machine learning in medical applications： a review of state-of-the-art methods[J].Computers in Biology and Medicine，2022，145：105458.

[34] MAY M.Eight ways machine learning is assisting medicine[J].Nature Medicine，2021，27（1）：2-3.

[35] JAYATILAKE S M D A C，GANEGODA G U.Involvement of machine learning tools in healthcare decision making[J].Journal of Healthcare Engineering，2021，2021：6679512.

[36] HANDELMAN G S，KOK H K，CHANDRA R V，et al.eDoctor， machine learning and the future of medicine[J].Journal of Internal Medicine，2018，284（6）：603-619.

[37] GU J，LIM S.Unsupervised learning for robust workingmemory[J/OL].PLoS Computational Biology，2022，18（5）：e1009083.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35500033/.

[38] FRALICK M，COLAK E，MAMDANI M.Machine learning in medicine[J].New England Journal of Medicine，2019，380（26）：2588-2589.

[39] LYU Y，XU Q，YANG Z，et al.Prediction of patient choice tendency in medical decision-making based on machine learning algorithm[J].Frontiers in Public Health，2023，11：1087358.

[40] MUELLER M，TAYLOR S N，WAGNER C L，et al.Using an artificial neural network to predict necrotizing enterocolitis in premature infants[C]//2009 International joint conference on neural networks.IEEE，2009：2172-2175.

[41] ZHANG W，LYU M，BESSMAN N J，et al.Gut-innervating nociceptors regulate the intestinal microbiota to promote tissue protection[J].Cell，2022，185（22）：4170-4189.

[42] RUSCONI B，JIANG X，SIDHU R，et al.Gut sphingolipid composition as a prelude to necrotizing enterocolitis[J].Scientific Reports，2018，8：10984.

[43] OLM M R，BHATTACHARYA N，CRITS-CHRISTOPH A，et al.Necrotizing enterocolitis is preceded by increased gut bacterial replication， Klebsiella， and fimbriae-encoding bacteria[J/OL].Science Advances，2019，5（12）：eaax5727.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31844663/.

[44] VAN DRUTEN J，SHARIF M S，CHAN S S，et al.A deep learning based suggested model to detect necrotising enterocolitis in abdominal radiography images[C/OL]//2019 International Conference on Computing， Electronics & Communications Engineering （ICCECE）. London， United Kingdom： IEEE，2019：118-123.

[45] GAO W，PEI Y，LIANG H，et al.Bowel ultrasound for predicting surgical management of necrotizing enterocolitis： a systematic review and meta-analysis[J].IEEE Access，2021，9：51050-51064.

[46] NTONFO G M K，FRIZE M，BARICIAK E.Detection of necrotizing enterocolitis in newborns using abdominal thermal signature analysis[C/OL]//2015 IEEE International Symposium on Medical Measurements and Applications （MeMeA） Proceedings. Torino， Italy： IEEE，2015：36-39.

[47]高文静，梁会营，钟微，等.基于机器学习的新生儿坏死性小肠结肠炎的鉴别诊断[J].中国数字医学，2019，14（3）：50-52，69.

[48] RAJULA H S R，VERLATO G，MANCHIA M，et al.Comparison of conventional statistical methods with machine learning in medicine： diagnosis， drug development， and treatment[J].Medicina （Kaunas， Lithuania），2020，56（9）：455.

[49] NGIAM K Y，KHOR I W.Big data and machine learning algorithms for health-care delivery[J/OL].Lancet Oncology，2019，20（5）：e262-e273.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31044724/.

[50] FABRIS A，BRUSCHI M，SANTUCCI L，et al.Proteomic-based research strategy identified laminin subunit alpha 2 as a potential urinary-specific biomarker for the medullary sponge kidney disease[J].Kidney International，2017，91（2）：459-468.

[51] ANDAUR NAVARRO C L，DAMEN J A A，VAN SMEDEN M，et al.Systematic review identifies the design and methodological conduct of studies on machine learning-based prediction models[J].Journal of Clinical Epidemiology，2023，154：8-22.