PEG-rhG-CSF预防小细胞肺癌化疗后中性粒细胞减少症的效果分析
2024-09-22刘社清宋现书陈华强
【摘要】 目的:探讨聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)预防小细胞肺癌化疗后中性粒细胞减少症的效果。方法:选取2020年1月—2023年3月北京市朝阳区桓兴肿瘤医院收治的小细胞肺癌化疗患者200例,按照信封法分为两组。对照组(n=98)化疗后应用重组人粒细胞刺激因子(rhG-CSF),观察组(n=102)化疗后应用PEG-rhG-CSF。比较两组中性粒细胞减少症发生率、免疫功能、血清肿瘤标志物水平及不良反应发生情况。结果:观察组中性粒细胞减少症发生率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组CD3+、CD4+水平均高于对照组,CD8+及细胞角质蛋白19片段(Cyfra21-1)、胃泌素释放肽前体(Pro-GRP)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平均低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:小细胞肺癌化疗后应用PEG-rhG-CSF能有效预防中性粒细胞减少症的发生,改善机体免疫功能,抑制血清肿瘤标志物水平,且安全性良好。
【关键词】 小细胞肺癌 化疗 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子 中性粒细胞减少症
Effect Analysis of PEG-rhG-CSF in Preventing Neutropenia of Small Cell Lung Cancer after Chemotherapy/LIU Sheqing, SONG Xianshu, CHEN Huaqiang. //Medical Innovation of China, 2024, 21(23): 0-018
[Abstract] Objective: To investigate the effect of PEGylated Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor (PEG-rhG-CSF) in preventing neutropenia of small cell lung cancer after chemotherapy. Method: A total of 200 patients with small cell lung cancer treated with chemotherapy in Beijing Chaoyang Huanxing Cancer Hospital from January 2020 to March 2023 were selected and divided into two groups according to envelope method. The control group (n=98) was treated with Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor (rhG-CSF) after chemotherapy, and the observation group (n=102) was treated with PEG-rhG-CSF after chemotherapy. The incidence of neutropenia, immune function, serum tumor markers and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Result: The incidence of neutropenia in observation group was lower than that in control group, the difference was statistically significant (P<0.05). After treatment, the levels of CD3+ and CD4+ in the observation group were higher than those in the control group, and the levels of CD8+, cyto-keratin 19 fragment (Cyfra21-1), pro-gastrin-releasing peptide (Pro-GRP) and neuron specific enolase (NSE) were lower than those in the control group, the differences were statistically significant (P<0.05). There were no significant differences in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05). Conclusion: The application of PEG-rhG-CSF after chemotherapy for small cell lung cancer can effectively prevent the occurrence of neutropenia, improve the immune function of the body, inhibit the levels of serum tumor markers, and has good safety.
[Key words] Small cell lung cancer Chemotherapy PEGylated Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor Neutropenia
doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2024.23.004
小细胞肺癌是临床常见恶性肿瘤,其恶性程度高,极易出现肿瘤的远处转移,且有较高病死率。目前,化疗是临床治疗小细胞肺癌的一线方案,能有效杀灭肿瘤细胞,延长患者生存期,但化疗药物毒副作用强,可诱发多种严重不良反应,其中中性粒细胞减少症较为常见,不仅会降低患者免疫功能,同时也会在一定程度上影响化疗效果,不利于患者预后[1-2]。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEGylated Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor,PEG-rhG-CSF)是一种长效重组人粒细胞刺激因子,具有半衰期长、生物稳定性强、不易产生中和抗体等多种药学特点[3]。既往多项研究报道,PEG-rhG-CSF通过促进细胞增殖、分化和活化等作用机制,在预防化疗引起的中性粒细胞减少症方面具有独特优势[4-5]。鉴于此,本研究旨在探讨PEG-rhG-CSF对小细胞肺癌化疗后中性粒细胞减少症的影响,报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年1月—2023年3月北京市朝阳区桓兴肿瘤医院收治的小细胞肺癌化疗患者200例。纳入标准:(1)经病理学检查确诊为小细胞肺癌;(2)接受化疗;(3)化疗前中性粒细胞水平正常。排除标准:(1)合并其他恶性肿瘤;(2)造血功能异常、骨髓异常增生;(3)合并严重感染或化疗前3 d内抗生素治疗史;(4)肝、肾等脏器功能器质性病变;(5)对本研究用药过敏;(6)合并严重精神、认知功能障碍,依从性差。将患者按照信封法分为对照组(n=98)和观察组(n=102)。本研究经本院医学伦理委员会审批。患者及家属均知情,自愿参与本研究。
1.2 方法
两组均接受EP化疗方案治疗,即给予依托泊苷(生产厂家:华润双鹤药业股份有限公司,批准文号:国药准字H11021801,规格:5 mL︰100 mg)100 mg/m2 d1~d3或60 mg/m2 d1~d5静脉滴注;顺铂(生产厂家:Hospira Australia Pty Ltd,批准文号:注册证号H20140372,规格:50 mg/50 mL)25 mg/m2静脉滴注,d1~d3;21 d为1个周期,共3个周期。
观察组:化疗结束后24~72 h,给予PEG-rhG-CSF[生产厂家:石药集团百克(山东)生物制药股份有限公司,批准文号:国药准字S20110014,规格:3.0 mg (1.0 mL)/支]皮下注射治疗,其中体重≥45 kg给予6 mg/次,体重<45 kg给予3 mg/次,1个化疗周期1次。
对照组:化疗结束后24~72 h,给予rhG-CSF[生产厂家:齐鲁制药有限公司,批准文号:国药准字S19990049,规格:6.0×10E6 IU(100 μg)/0.6 mL/支]皮下注射,5 μg/(kg·次),1个化疗周期1次。
1.3 观察指标及判定标准
(1)中性粒细胞减少症:记录两组中性粒细胞减少症发生率。(2)免疫功能:于治疗前后采集两组空腹静脉血5 mL,离心处理(速度3 000 r/min,半径15 cm)10 min,取上清液,采用免疫荧光法检测T淋巴细胞亚群指标水平,包括CD3+、CD4+和CD8+。(3)血清肿瘤标志物水平:于治疗前后采集两组空腹静脉血5 mL,离心处理(速度3 000 r/min,半径15 cm)10 min,取上清液,采用化学发光法检测血清细胞角质蛋白19片段(Cyfra21-1),ELISA检测胃泌素释放肽前体(Pro-GRP)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平。(4)安全性评估:记录两组发热、乏力等不良反应发生情况。
1.4 统计学处理
采用SPSS 26.0统计学软件分析数据。计数资料以率(%)表示,采用字2检验;计量资料以(x±s)表示,组间比较采用独立样本t检验,组内比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组基线资料比较
对照组男58例,女40例;年龄47~75岁,平均(60.16±4.33)岁;体重指数17~25 kg/m2,平均(22.02±1.02)kg/m2;类型:局限期42例,广泛期56例。观察组男63例,女39例;年龄45~77岁,平均(60.45±4.38)岁;体重指数18~25 kg/m2,平均(22.13±1.05)kg/m2;类型:局限期50例,广泛期52例。两组基线资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
2.2 两组中性粒细胞减少症发生率比较
观察组中性粒细胞减少症发生率为17.65%(18/102),低于对照组的43.88%(43/98)(字2=16.223,P=0.000)。
2.3 两组免疫功能比较
治疗前,两组CD3+、CD4+、CD8+水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组CD3+、CD4+水平均高于治疗前,观察组CD3+、CD4+水平均高于对照组,两组CD8+水平均低于治疗前,观察组更低(P<0.05)。见表1。
2.4 两组血清肿瘤标志物水平比较
治疗前,两组Cyfra21-1、Pro-GRP、NSE水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组以上指标均低于治疗前,观察组Cyfra21-1、Pro-GRP、NSE水平均低于对照组(P<0.05)。见表2。
2.5 两组不良反应发生率比较
两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(字2=0.241,P=0.624),见表3。
3 讨论
小细胞肺癌是临床常见恶性肿瘤,据相关统计资料显示,2022年我国新增小细胞肺癌病例106.1万人,新增死亡病例73.3万人,已成为重大公共卫生问题[6]。目前,化疗是临床治疗小细胞肺癌的标准方法,经临床实践证实,其能有效杀灭肿瘤细胞,延长患者生存期[7]。但化疗作为一把双刃剑,患者在接受高剂量或密集化疗方案时,极易造成外周血中性粒细胞减少,从而诱发中性粒细胞减少症,对患者化疗效果及预后造成不良影响。
PEG-rhG-CSF是一种将无抗原性PEG分子与rhG-CSF的N端甲硫氨基共价结合的长效CSF,与rhG-CSF相比,其半衰期显著延长、血浆浓度更加稳定,且不易产生中和抗体,可通过结合造血细胞表面受体,刺激粒系单核系祖细胞增殖、分化和活化,从而防控中性粒细胞减少症的发生[8]。既往多项研究指出,肿瘤化疗后应用PEG-rhG-CSF可减少中性粒细胞减少症的发生风险、严重程度和持续时间,同时不影响化疗效果和患者总生存期[9-10]。相关指南也推荐,对于高危患者(中性粒细胞减少性发热>20%)预防性应用PEG-rhG-CSF是安全、可行的,具有广阔的应用前景[11]。
本研究结果显示,观察组中性粒细胞减少症发生率低于对照组,且治疗后观察组免疫功能指标均优于对照组(P<0.05),说明小细胞肺癌化疗后应用PEG-rhG-CSF治疗能减少中性粒细胞减少症的发生,有效调节机体免疫功能。结合药理学研究结果,分析其可能原因为PEG-rhG-CSF能增加中性粒细胞趋化和吞噬作用,刺激骨髓中造血干细胞、成熟中性粒细胞向外周血中释放[12-13]。
随着分子生物学领域研究的不断深入,血清肿瘤标志物在小细胞肺癌发生发展中的作用备受临床学者关注。Cyfra21-1为小细胞肺癌特异性因子,在小细胞肺癌诊断中具有较高特异性,其表达水平升高可加快癌细胞增殖和转移,促进肿瘤进展[14]。Pro-GRP是一种胃泌素释放肽的前体,正常生理状态下,其表达水平较低,在肿瘤进展时,Pro-GRP随着体循环入血并呈高水平表达,且能准确反映肿瘤细胞增殖活性[15]。NSE是一种肝糖分解酶,在神经细胞、神经内分泌细胞等诱发的肿瘤细胞中表达水平显著升高。国内学者研究表明,血清NSE水平与小细胞肺癌患者病理分期呈正相关,与组织分化程度呈显著负相关,可作为小细胞肺癌病情监测的指标之一[16-17]。本研究结果显示,治疗后观察组血清肿瘤标志物水平均低于对照组(P<0.05),与种肖宇等[18]研究结果相符。分析原因:可能与PEG-rhG-CSF能有效防控中性粒细胞减少症的发生有关,从而避免因中性粒细胞减少症导致的剂量限制性毒性及化疗延迟,最大限度地发挥化疗作用而达到更好的抗肿瘤效果[19-20]。另外,本研究中两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),说明小细胞肺癌化疗后应用PEG-rhG-CSF,患者耐受性良好,不会增加不良反应发生率。
综上所述,小细胞肺癌化疗后应用PEG-rhG-CSF能有效预防NC的发生,改善机体免疫功能,抑制血清肿瘤标志物水平,且安全性良好。
参考文献
[1] SHIRAISHI Y,HAKOZAKI T,NOMURA S,et al.A multicenter, randomized phase Ⅲ study comparing platinum combination chemotherapy plus Pembrolizumab with platinum combination chemotherapy plus Nivolumab and Ipilimumab for treatment-naive advanced non-small cell lung cancer without driver gene alterations: JCOG2007 (NIPPON study)[J/OL].Clinical Lung Cancer,2022,23(4):E285-E288.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34802879/.
[2]李为之,肖春晖,陈正聪,等.Ⅲ期非小细胞肺癌两种同步化疗方案临床研究[J].中国医学创新,2023,20(29):5-9.
[3]温嘉瑶,邓小莹,倪穗琴,等.药学监护路径对聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子用药合理性的影响[J].中国医院药学杂志,2023,43(18):2076-2080.
[4]曹雪,厚玉瑾,刘新兰.PEG-rhG-CSF预防乳腺癌患者化疗致发热性中性粒细胞减少症效果分析[J].宁夏医科大学学报,2023,45(1):55-59.
[5]田震,朱能,李子林,等.预防性使用PEG-rhG-CSF在有营养风险的局部晚期非小细胞肺癌化疗后中性粒细胞缺乏中的疗效[J].肿瘤防治研究,2022,49(9):904-907.
[6]郑荣寿,陈茹,韩冰峰,等.2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志,2024,46(3):221-231.
[7] ABDELAZEEM B,ABBAS K,SAID L F,et al.The role of immunotherapy plus chemotherapy versus chemotherapy alone as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: an updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Expert Review of Anticancer Therapy,2022,22(10):1127-1140.
[8]倪倩,罗太敏,那一凡,等.聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防化疗所致发热性中性粒细胞缺乏症的快速卫生技术评估[J].中国医院用药评价与分析,2022,22(5):608-612.
[9]李晓燕,潘莹,魏雪,等.聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子在日间化疗中心患者中的应用分析[J].中国临床药学杂志,2022,31(1):11-14.
[10]刘琳,李润荣,龚时鹏.聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防卵巢上皮性癌多柔吡星联合卡铂化疗后粒细胞减少症的临床疗效及安全性[J].实用医学杂志,2023,39(17):2236-2240.
[11]中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会,中华医学会放射肿瘤治疗学分会,中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会.同步放化疗期间应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子中国专家共识(2023版)[J].中华肿瘤防治杂志,2023,30(6):333-340.
[12]杨昊,陈露,孔天东,等.基于倾向性评分匹配的聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防宫颈癌同步放化疗中性粒细胞减少症效果分析[J].药物评价研究,2023,46(6):1279-1285.
[13] HUANG J T,UANG L,WANG J,et al.A multicenter phase Ⅱ trial of primary prophylactic PEG-rhG-CSF in pediatric patients with solid tumors and non-Hodgkin lymphoma after chemotherapy: an interim analysis[J].Cancer Medicine,2023,12(13):14130-14137.
[14]付荣,胡海燕,刘明洋,等.肺癌患者外周血循环肿瘤细胞与NSE、CEA以及CYFRA21-1水平的研究[J].中华实验外科杂志,2022,39(5):927.
[15]罗进通,胡锦雯,吴丹.血清CYRFA21-1、proGRP、Periostin联合检测对非小细胞肺癌的诊断价值[J].临床和实验医学杂志,2023,22(10):1034-1038.
[16]高锦,夏红灯,曹盼,等.血清细胞角蛋白19片段联合神经特异性烯醇化酶、癌胚抗原检测在肺癌辅助诊断中的价值[J].中华实验外科杂志,2022,39(10):2002-2004.
[17]林洪盛,刘利敏,鲁秋香,等.新辅助化疗对非小细胞肺癌患者肿瘤标志物与细胞凋亡相关因子的影响[J].中国医学创新,2023,20(3):45-49.
[18]种肖宇,高玲娜,朱小丽,等.聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防肺癌化疗中性粒细胞减少症的临床研究[J].临床和实验医学杂志,2022,21(8):814-818.
[19]杨海龙,王丁丁,陈雨桐,等.低剂量聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子治疗食管癌化疗后中性粒细胞减少症的临床疗效[J].药物评价研究,2023,46(3):634-640.
[20]张苗苗,徐海燕,孙瑞,等.低剂量聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防肺癌化疗后中性粒细胞减少的有效性和安全性分析[J].中国临床医生杂志,2023,51(11):1301-1304.