HCC根治性切除术后早期复发的危险因素及预测因子研究进展

【摘要】 肝细胞癌（HCC）作为恶性程度较高的恶性肿瘤。具有发展快、侵袭性高、预后差等特点。对于早期的HCC患者来说根治性切除术目前还是首选治疗手段。但根治性切除术后的早期复发率较高影响预后。所以能提前了解术后早期复发的相关危险因素及预测因子，并对其进行及时的监测和提前干预显得十分重要。本文旨在概述和分析近年来国内外相关领域的研究进展与趋势，以期对该领域未来的发展方向提供参考和启示。

【关键词】 肝细胞癌 早期复发 危险因素 预测因子

Research Progress on Risk Factors and Predictors of Early Recurrence of HCC after Radical Resection/GAO Chaobin， YU Cong， MIAO Huilai. //Medical Innovation of China， 2024， 21（23）： -163

[Abstract] Hepatocellular carcinoma （HCC） is a malignant tumor with a high degree of malignancy. It has the characteristics of rapid development， high invasiveness and poor prognosis. Radical resection is still the first treatment for early stage HCC patients. However， the early recurrence rate after radical resection affects the prognosis. Therefore， it is very important to understand the risk factors and predictors of early postoperative recurrence in advance， and conduct timely monitoring and early intervention. This paper aims to summarize and analyze the research progress and trend in related fields at home and abroad in recent years， in order to provide reference and inspiration for the future development direction of this field.

[Key words] Hepatocellular carcinoma Early recurrence Risk factor Predictor

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.23.037

肝细胞癌（HCC）在原发性肝癌的类型中最为常见，也是全球第二大的癌症相关死亡因素^[1]。每年约有85.4万新发病例和81万例死亡，占所有癌症的7%^[2]。在特定国家的癌症发病率及死亡率方面，我国占全球所有新诊断病24%，占全球癌症死亡人数的30%^[3]。作为一种常见的恶性肿瘤，原发性肝癌具有发展快速、侵袭性高和预后差的特点，对人类健康和生活质量构成严重威胁。其中，HCC占病例的80%以上^[4]。对于早期HCC患者，手术切除、肝移植和射频消融被视为根治性治疗方案。尽管如此，手术切除仍是大多数患者的首选，因为它具有较高的手术切除率和较低的死亡率，因此被认为是有益的。然而，即使经过根治性手术治疗，癌症复发的风险仍然很高，五年内的复发率为60%～70%，导致整体存活率较低^[5]。及时识别术后早期复发的高危患者，对于患者生存时间的延长和术后生活质量的提升非常重要。因此早期预测根治性切除术后早期复发并予个体化治疗及提前干预成为目前提高HCC患者生存的重点。本文将对HCC术后早期复发相关预测因子的最新研究进展进行概括性评述。

HCC复发的独特生物学因素包括原发肿瘤的复发（肝内转移）和新发肿瘤的发展（多中心发生），二者很难区分，有学者将复发时间作为二者最重要的区分因素^[6]，提出了早期复发与晚期复发，后者被认为与新发肿瘤的发展有关^[7]。对于早期复发的时限尚没有形成统一的标准，大部分学者将HCC术后早期复发时间定为<2年。根据临床实践指南，也推荐2年作为早、晚期复发的分界点^[6]。

1 HCC根治性切除术后复发的危险因素

1.1 宿主因素

HCC复发的宿主因素可能与患者的性别、年龄、乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）水平和肝硬化等有关。HCC中男性的患病率远高于女性，这可能与雌激素在乙型肝炎病毒RNA转录和炎症细胞因子水平上升中的抑制有关^[6]。研究发现，手术年龄≥50岁是HCC复发的危险因素^[8]，高HBV DNA载量已被报道是HCC术后复发的危险因素之一^[9]。可能与HBV引发的致瘤过程在HCC的血管侵袭发展中发挥作用有关^[10]。Sohn等^[8]认为，术前HBV DNA水平≥20 000 IU/mL是术后早期复发（<2年）的危险因素。根据现有的科学研究，明确了HBV DNA在HCC术后复发中的重要影响。然而，值得注意的是，由于抗病毒药物疗法的介入，手术前的HBV DNA水平与HCC术后复发风险之间的关联被部分削弱。更高浓度的HBsAg也已被证明会增加乙型肝炎病毒感染者在HCC切除术后的复发风险。其诱导HCC术后复发的机制尚不清楚，可能与HBsAg水平与更具侵袭性肿瘤行为相关^[11]。肝硬化也被认为是HCC术后复发的危险因素之一，尽管在早期的临床研究中更多地认为肝硬化与晚期复发相关。

1.2 肿瘤因素

肿瘤生物学被认为是影响HCC切除术后复发的主要因素。先前的研究表明，肿瘤的数量和大小、包膜的完整性、肿瘤的组织学分化程度、是否存在微转移、微血管的侵犯（MVI）、术前甲胎蛋白（AFP）等因素都与HCC术后复发相关。在这些因素中MVI是影响HCC根治性切除术后复发最大的独立危险因素^[12]。因此，术前如何识别MVI的存在是预测HCC切除术后复发的重要研究方向。一项Meta分析发现肿瘤包膜的不完整是MVI的危险因素，而肿瘤包膜的完整性一定程度上可以预测HCC术前是否发生MVI^[13]。有些学者提出CT、MRI、循环肿瘤细胞（CTCs）可以预测MVI的存在^[14-16]。研究结果显示，手术前具有较高浓度AFP是HCC根治性切除术后复发的主要风险因素。具体而言，当AFP浓度超过1 000 ng/mL时，患者面临着早期复发（即在术后6个月内复发）的风险。而AFP大于100 ng/mL被认为术后更易复发和转移^[17]。也有研究者发现，AFP>10 ng/mL的患者术后早期复发率（术后1年内）也高于AFP<10 ng/mL的患者^[18]。

1.3 手术因素

手术因素也可能是HCC术后复发的危险因素，包括是否是解剖性切除、手术切缘（RM）、术中输血量、传统开腹和腹腔镜肝切除等。这些手术因素是否确切影响术后复发存在较多的争议。根据Tian等^[19]的研究发现，解剖性切除术后复发率比非解剖性切除要低，但这仍受术前肝硬化、黄疸水平、肿瘤分期、最大肿瘤直径、糖尿病并发症、术中低血压发作频率、估计失血量（EBL）等因素的影响。从肿瘤学角度来看，解剖性切除对肿瘤细胞的清除率要高，但从外科学角度来看，由于肝切除量与肝功能储备的限制，非解剖性切除可能更为安全。手术切缘的大小是否影响术后复发也存在争议，有研究发现RM≥1 cm的HCC根治性切除术有更好的术后复发率和长期生存^[20]。然而，也有研究发现边缘状态对复发没有显著影响^[21]。术中输血且术中出血量>1 000 mL被认为是肿瘤复发的独立危险因素。研究发现术中输血可显著降低巴塞罗那分期（BCLC）0期、A期患者的无复发生存期^[22]。术中失血量>1 000 mL的患者中位无复发生存期仅为6个月^[23]。总的来说，肿瘤复发的手术因素目前尚不十分明确，还需要进一步的研究。

2 HCC根治性切除术后早期复发的预测因子

2.1 炎症指标

肿瘤相关炎症已成为肿瘤的十大特征之一^[24]，而炎症指标在评估HCC患者预后方面的价值已经得到确认。在这些炎症细胞中，中性粒细胞是通过免疫抑制，直接增强肿瘤细胞的侵袭性、存活率和转移能力、细胞外基质重塑和血管生成来促使肿瘤发展^[25]。相应地，淋巴细胞通过诱导细胞毒性、调控肿瘤生长的细胞因子分泌等方式来控制肿瘤生长，其水平降低会损害宿主免疫功能并加速肿瘤进展^[26]。单核细胞则可以进一步分化为肿瘤相关巨噬细胞，后者诱导具有抗癌活性的CD8⁺T细胞凋亡，并推动肿瘤细胞生长、侵袭和迁移^[27]。既往有些研究表明，血小板可以通过释放血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子等介质来促进肿瘤的生长和转移。根据这些炎症细胞的特性，衍生出了很多可能对肿瘤的发展有预测价值的炎症指标，比如全身炎症反应指数（SIRI）、血小板与淋巴细胞比率（PLR）、中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）等。Wu等^[28]的研究通过收集了丽水市中心医院161例接受HCC根治性切除术患者的术前MLR、SIRI、NLR、PLR等数据，通过受试者操作特征曲线确认了MLR=0.25、SIRI=1.03、NLR=2.74、PLR=88为最佳截断值。然后将≤截断值的分为低组，>截断值的分为高组。通过Kaplan-Meier绘制两组的生存曲线，结果得出，高MLR组、高SIRI组和高NLR组的无复发生存率均显著低于低MLR组、低SIRI组和低NLR组（P<0.000 1）。而高PLR组和低PLR组的无复发生存率比较无显著差异（P>0.05）。Guo等^[29]的研究收集了山西省癌症医院162例接受了肝部分切除术的HCC患者的术前PLR数据，通过受试者操作特征曲线得出PLR的最佳截断值为86.421。也根据截断值将其分为高PLR组和低PLR组。通过Log-Rank检验，表明两组在无复发生存率方面存在显著差异（P<0.001）。在上述研究中，他们的样本量相近，但是在PLR方面却出现不同结果，可能是由于他们收集的样本量还是不足有关。虽然这些炎症指标在HCC切除术后复发的预测中显示出潜在价值，但由于不同的检测方法可能导致数据差异，因此在临床中的广泛应用仍需进一步研究。

2.2 影像学方向

随着医学影像技术的进步，其在HCC的诊断与治疗中扮演着越来越重要的角色。例如，增强计算机断层扫描（CT）、多参数磁共振成像（MRI）和超声造影等技术已被广泛应用。Li等^[30]的研究跟踪随访了桂林医科大学附属医院和北京大学人民医院277例接受HCC根治性切除术的患者，发现早期复发率为36.82%。通过从这些患者术前CECT的动脉和静脉期图像中提取的1 915个放射组学特征，其中31个用于确定放射组学评分，并确定最佳截断值为15.93，在此基础上相应划分低风险和高风险放射组学组，得出早期复发组与非早期复发组放射组学评分显著不同，证明了放射组学评分对早期复发的预测有价值。基于放射组学评分开发了一个放射组学和临床联合模型。MRI在软组织成像方面相较于CT具有无放射性和更清晰的显影优势，能够更好地反映肝脏组织形态与肿瘤的演进情况。基于MRI影像组学建立的预测模型表现出了优秀的监测效果。尤其值得注意的是，多序列MRI模型相较于单个序列模型显示出更高的价值，它能够有效预测术后早期的复发情况。一项研究发现，将基于多序列的多参数放射组学评分与临床放射学危险因素相结合的放射组学列线图，比单一列线图[AUC=0.796，95%CI（0.712，0.881），P=0.045]更具有临床实用性，其预测HCC术后早期复发表现出更好的准确性与敏感性^[31]。其中，基于OTWI、ITWI、CE-MRI和TWI序列的放射组学模型在所有放射组学模型中表现最佳^[32]。相比较与CT和MRI，超声造影因为其经济、快捷、实时、无创等优点得到广泛应用。余卫峰等^[33]发现超声造影LI-RADS分级与HCC术后早期复发存在相关性，构建了HCC早期复发预测模型（HCC-ER）并进行验证。综合利用不同影像学技术及其相互结合，使得HCC术后复发的预测模型变得越发完善。

2.3 液体活检

液体活检是以血液或体液为样本获得肿瘤生物学信息的检测技术，在HCC中包括了循环肿瘤细胞（CTCs）、血浆游离微RNA（miRNA）及循环肿瘤DNA（ctDNA）等。CTCs是从原发性肿瘤中释放出来并在外周血中发现的细胞，可以通过血液循环在远处定植和发育。鉴于HCC切除术后复发率相对较高，部分研究者认为这可能与患者手术前后的CTCs阳性存在关联。根据Wang等^[34]研究通过改进的HCC CTCs检测方法发现，CTCs（≥5个细胞每6毫升血液）与HCC患者的早期复发显著相关。在Sun等^[35]的研究中，发现当术前CTCs（≥2个细胞每7.5毫升血液）与早期复发率相关性更强。他们认为CTCs（≥2个细胞每7.5毫升血液）是独立的肿瘤复发危险因素。尽管CTCs在术后复发的预测中表现出良好的价值，但其不同的检测方法可能导致数据的差异，限制了其在临床运用的推广。ctDNA是一种携带有肿瘤特异性基因组改变的重要肿瘤标志物，其广泛应用于各种肿瘤的诊断和预后研究，具有重要的临床价值。在Zhu等^[36]研究中发现，在手术前分析的41例患者中，非复发组的术前ctDNA阳性率是明显低于复发组的，且多因素分析表明，术前ctDNA可以是肿瘤术后复发的强有力的独立预测因子。在他们的研究中，术后1周的ctDNA水平与复发无显著相关性，但术后1个月和4个月的水平与复发之间显著相关。表明术后ctDNA可能反映了治疗后的肿瘤残余量。因此，术后早期检测ctDNA可以更早地预测术后复发的可能性。miRNA作为一种细胞间重要的信息传递介质，其可能是通过增加或减弱肿瘤细胞之间或肿瘤细胞与正常细胞之间的联系和调节微血管的演化促进肿瘤进展参与HCC的发生发展^[37]。miRNA在预测HCC术后早期复发方面显示出了一定的价值。然而，目前这方面的研究相对较少，需要进一步的研究深入探讨。

2.4 生物标志物

AFP作为HCC的诊断指标被大众广泛认可，同时它也是非常重要的术后复发监测指标。相关研究发现，AFP术前与术后的值同患者的预后高度相关^[38]。在Zakaria等^[39]研究中，将AFP与肿瘤总体积（TTV）结合分析预测HCC切除术后的早期复发。他们选取了11家医院分别是浙江省人民医院、东方肝胆外科医院、哈尔滨医科大学第一附属医院、阜阳市人民医院、资阳市第一人民医院、梅州市人民医院、普洱市人民医院、同济医院、浏阳市人民医院、孟超肝胆医院、重庆大学癌症医院286例接受了肝切除术的患者。将他们分为AFP/TTV≤2、AFP/TTV>2的两组，发现这两组的无复发生存率具有明显差异。AFP/TTV>2是肿瘤术后复发的独立危险因素。AFP/TTV可以作为HCC切除术后复发的一个可行预后指标。Yang等^[40]通过术前术后AFP的比值来作为预测术后复发的生物标志物。他们选取了中国人民解放军联合支援部队第900医院485例接受根治性肝切除术的患者。以手术前后AFP比值0.8为截断值发现，手术前后AFP比值<0.8的患者无复发生存期明显短于手术前后AFP≥0.8的患者（P<0.05）。尽管AFP和一些AFP衍生的指标在预测肿瘤术后早期复发显示出一定的价值，但是目前缺乏统一的标准，需要更多的研究予以确证。此外，还有一些其他的新的标志物如骨桥蛋白（OPN）、血管内皮生长因子（VEGF）、膜联蛋白A3等被研究。这些生物学标志物对于术后早期复发也都有一定的价值，但由于具有相应的缺陷，如特异度低、敏感度差、不易检出等，仍需更多的临床验证。

3 结语

HCC切除术后，复发率普遍较高，而复发对患者的长期生存率有显著影响。因此，如果能及时监测早期复发，甚至在手术前就能提前评估风险并采取及时干预，将对患者的长期生存率有至关重要的积极影响。随着科技的不断发展，越来越多的因素被确认为HCC的术后早期复发的危险因素，同时监测复发的预测因子也日益增多。然而，目前的研究尚存在较为分散的局面，尚没有形成统一的标准，其在临床实践中的应用受到一定的限制。尽管这些预测因子显示出对术后早期复发具有潜在巨大的预测价值，但仍需进行更为详尽的研究，以期望未来能够实现早期预测并采取相应干预措施，以提升患者的无复发生存期。

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