新型冠状病毒诱发的炎症后肺纤维化治疗新进展

【摘要】 新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染属于全球重大突发公共卫生事件，对全球卫生系统造成重大威胁。SARS-CoV-2感染康复后部分患者长时间存在多种呼吸道症状，这被称为SARS-CoV-2感染急性期后遗症，SARS-CoV-2感染后肺纤维化（PCPF）作为其中一种后遗症可不同程度影响患者的呼吸功能和生活质量。有关PCPF的治疗是目前研究的热点，本文就PCPF的治疗方法做一综述，旨在改善PCPF患者的预后。

【关键词】 新型冠状病毒；肺纤维化；新型冠状病毒感染后肺纤维化；治疗；综述

【中图分类号】 R 563.13 【文献标识码】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0895

Progress in Treatment of Post Inflammatory Pulmonary Fibrosis Induced by SARS-CoV-2 Infection

HUANG Lihui1，SHU Juan2，TAO Huihui1，BAO Hairong2*

1.First Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

2.Department of Geriatric Respiratory，the First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

*Corresponding author：BAO Hairong，Chief physician；E-mail：baohr9301@163.com

【Abstract】 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2（SARS-CoV-2）infection is a major public health emergency in the world，which poses a major threat to the global health system. After rehabilitation from SARS-CoV-2 infection，some patients may experience multiple respiratory symptoms for a long time，which is called the acute sequelae of SARS-CoV-2 infection. Post-COVID-19 pulmonary fibrosis（PCPF）as one of them，can affect the respiratory function and quality of life of patients to varying degrees. Regarding the treatment of PCPF is a hot topic in current research，and this article provides a review of treatment methods for PCPF，aiming to improve the prognosis of PCPF patients.

【Key words】 SARS-CoV-2；Pulmonary fibrosis；Post-COVID-19 pulmonary fibrosis；Treatment；Review

新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染，简称新冠病毒感染，近几年世界各国出现了不同程度的流行，给全球卫生系统带来严重的疾病负担。肺纤维化是一种慢性、进行性纤维化性肺部疾病，最终可导致患者的肺功能严重受损乃至死亡，也是既往大范围病毒流行和严重急性呼吸综合征幸存者肺功能障碍及生活质量下降的主要原因。现有数据显示在新冠病毒感染急性期或康复期可出现肺纤维化表现，且肺纤维化和肺功能下降可提示病情严重。对于重症患者即使是轻度纤维化也可能造成严重的负担甚至导致患者死亡，故应加强对新冠病毒感染后肺纤维化（post-COVID-19 pulmonary fibrosis，PCPF）的关注［1-2］。本文就PCPF的治疗方法进展进行总结，以期改善PCPF患者的预后。

1 本文文献检索策略

计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、PubMed、Web of Science等数据库，中文检索词包括新型冠状病毒、肺纤维化、新型冠状病毒感染后肺纤维化、治疗等检索词及其组合，英文检索词包括：SARS-CoV-2、COVID-19、Pulmonary fibrosis、Post-COVID-19 pulmonary fibrosis、PCPF、Treatment等检索词及其组合。检索时间为建库至2023年。文献纳入标准为：（1）研究对象为PCPF患者；（2）与本研究主题相关的随机对照试验、临床试验研究。排除标准为：信息数据少、重复发表、质量差的文献。

2 新冠病毒感染概述

WHO发布的数据显示，截至2023-11-22，全球累计新冠病毒感染例数达7.72亿，累计死亡病例数698.13万。我国累计感染例数达9 931.99万，累计死亡病例数12.18万。奥密克戎（Omicron）变异株代替德尔塔（Delta）变异株成为全球优势流行株，Omicron较Delta 传播力强、致病力弱［3］。多数患者可在新冠病毒感染后完全康复，但部分患者可能由于SARS-CoV-2对肺泡及气道的直接损伤、病毒诱发的急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）及长时间的机械通气等原因导致在感染康复后的很长时间内仍存在不适现象，这一现象被称为新冠病毒感染急性期后遗症，也被称为“长新冠”。有关SARS-CoV-2感染亚急性和长期后遗症的报道越来越多，后遗症可能会影响10%～30%的SARS-CoV-2感染康复患者，而肺纤维化是感染SARS-CoV-2后肺损伤的严重表现，可对患者的呼吸系统造成长期且严重的不良影响［1，4］。

3 PCPF流行病学及发病特点

目前有关PCPF的报道并不少见。SHANG等［5］观察了307例SARS-CoV-2感染患者前三周的胸部CT，结果示磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）最为常见，其次是实变和纤维化，病变主要位于肺下叶和近胸膜处，纤维化评分在第二、三周较第一周增加，且男性明显高于女性。LI等［6］纳入 227名SARS-CoV-2感染住院患者，观察到26.4%的患者在入院后前15 d内出现肺纤维化，与非纤维化组相比纤维化组患者年龄大、临床症状重、伴有基础疾病的比例高、症状持续时间长。肺纤维化与C反应蛋白（C reactive protein，CRP）和红细胞沉降率呈正相关，与血红蛋白和白蛋白呈负相关，单因素Logistic回归分析显示年龄、发热、呼吸困难、咯血、高血压、糖尿病、心血管疾病、应用经鼻高流量氧疗、病情严重是PCPF的危险因素，多因素Logistic回归分析显示高龄是PCPF的独立危险因素。YU等［7］通过观察32名SARS-CoV-2感染患者住院期间的临床特征及出院后第9 d CT随访结果，发现43.8%的患者胸部CT有纤维化表现，且纤维化组较非纤维化组年龄大，住院期间CRP、白介素（interleukin，IL）-6水平高，住院时间、使用激素时间、抗病毒时间长，入住重症监护病房（intensive care unit，ICU）的比例高。且入院首次CT示不规则界面、实质条带在纤维化组中更常见，在病情最重时CT示间质增厚、支气管充气征、不规则界面、粗网格状、实质条带和胸腔积液等表现在纤维化组中也更常见。一项研究对457名SARS-CoV-2感染患者行胸部CT随访，平均观察时间距初始发病80.57 d，

其中287名患者进行了5个月的随访，以明确发生纤维化的比例、导致持续性肺纤维化的危险因素并建立持续性肺纤维化的预测模型。结果示在发病后0～1个月、1～2个月、2～3个月、3～4个月及>5个月时分别有86.87%、74.40%、79.56%、68.12%和62.03%的患者存在肺纤维化；且高龄、BMI高、病情严重/危重、发热、病毒RNA转阴时间长、有基础疾病和延迟入院的患者更有可能发生持续性肺纤维化。然而，约1/3患者的纤维化病变可在发病4个月后逆转。HAN等［8］对比了62名SARS-CoV-2感染患者6个月和12个月的CT扫描，发现纤维化和牵引性支气管扩张没有改善，但其余肺部异常表现如GGO、网状结构均有所减轻或消失。综上，不同研究示PCPF的发生率不同，但具有高龄、炎症指标高、肺功能差、CT异常表现多、住院时间长、需要入住ICU、有ARDS发生及使用机械通气治疗等特征的患者更容易发生PCPF。

目前对PCPF的观察时间较短，对其发展结局仍不清楚，这需要更长时间的随访观察以明确其转归，如纤维化持续存在、逐渐改善或发展为进行性肺纤维化。临床医生应尽早识别可能发生进行性纤维化的患者，在合适的时机给予抗纤维化治疗以改善预后［9-10］。

4 PCPF的治疗

感染SARS-CoV-2后可出现严重的细胞因子风暴、炎症反应、氧化应激、血管床通透性增加等反应，上述反应会导致ARDS的发生［11-12］。ARDS不能被及时纠正时，可导致肺泡上皮损伤与过度修复、肌成纤维细胞活化、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）沉积，以及转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）受体、结缔组织生长因子受体、IL-1、IL-6、IL-11、IL-17、IL-25等一系列相关信号通路的活化，参与肺纤维化的发生发展［2，9-10］。对PCPF病理生理机制的了解可为治疗提供依据。

4.1 皮质类固醇激素

皮质类固醇激素主要通过抑制促炎转录因子的活性如核因子κB和激活蛋白-1，使炎性细胞因子如IL-6、IL-1、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）等减少，使可增强炎症反应的蛋白质和酶合成减少，最终以达到抗炎活性，被广泛用于多种炎症性疾病的治疗；其也被作为重型肺炎的辅助治疗，以避免严重的肺部损伤和ARDS的发生［13-14］。研究表明泼尼松可延缓特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）大鼠模型的纤维化进展，其机制可能与小窝蛋白1水平升高和TNF-α、TGF-β1和PDGF水平的降低有关［15］。此外，激素在先前其他病毒性肺炎中的治疗作用也为PCPF的治疗提供了重要参考价值［13］。

最新版新型冠状病毒感染诊疗方案对于氧合指数进行性恶化、影像学迅速进展、炎症反应过度激活的重型或者危重型患者，建议短期内（<10 d）激素治疗（地塞米松 5 mg/d或甲泼尼龙 40 mg/d），避免长时间大剂量应用［3］。尽管大多数患者接受同等或者更高剂量的激素，但仍然会出现SARS-CoV-2感染后肺间质性病变。UDWADIA等［10］指出患者出院时胸部CT存在显著GGO和明显缺氧时，院外应继续小剂量激素（泼尼松<20～30 mg/d）治疗以减少SARS-CoV-2感染后遗症的发生，并根据随访结果逐渐减量。DHOORIA等［16］探索了不同剂量泼尼松对缓解SARS-CoV-2后弥漫性肺实质异常是否存在差异，将130名出院患者随机分为高剂量组（40 mg/d、1周，30 mg/d、1周，20 mg/d、2周，10 mg/d、2周）和低剂量组（10 mg/d、6周），结果显示两组患者临床症状、影像学、经皮指脉氧饱和度（pulse oxygen saturation，SpO2）和6分钟步行试验（6-minute walk test，6MWT）距离均有显著改善，但两组间无统计学差异。约有74%的患者出现至少1种不良反应，即使低剂量组也分别有29%和22%的患者出现高血糖和高血压的不良反应。总之，目前对于PCPF患者，在皮质类固醇的类型、剂量、给药途径、开始治疗时机、持续时间等方面尚无定论，还需要多中心、大样本及长时间的随访研究来确定［13］。最终实现依据患者临床特征、影像学表现和生物标志物等信息，确定个体化的激素治疗方案。

4.2 抗纤维化药物

现有的抗纤维化药物主要有吡非尼酮和尼达尼布。吡非尼酮被批准用于轻中度IPF患者。该药物通过抑制TNF-α、γ-干扰素、IL-1β和IL-6的分泌达到抗炎作用；通过下调促纤维化基因表达、抑制TGF-β诱导纤维蛋白合成、抑制胶原纤维形成等作用达到抗纤维化作用；还具有抗氧化应激、抗脂质过氧化、抗细胞凋亡、抑制SARS-CoV-2进入人体的血管紧张素转换酶受体等作用［17］。尼达尼布是一种可作用于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，如FGFR、PDGF受体和VEGFR。抑制促炎因子和促纤维化介质的释放、纤维细胞和成纤维细胞的迁移和分化及ECM的沉积，以达到抗纤维化作用［18］。最近基于INBUILD的研究显示该药还可用于除IPF之外的进行性肺纤维化患者，并在最新版成年人IPF和进行性肺纤维化临床实践指南中得到推荐［19］。

鉴于对吡非尼酮和尼达尼布的作用机制、SARS-CoV-2感染的病理生理机制、在SARS-CoV-2感染患者尸检和肺移植中明确有成纤维细胞和蜂窝状纤维化的存在及PCPF和IPF有相似的人口学信息如男性、老年等方面的了解，使得对重型、危重型SARS-CoV-2感染患者使用抗纤维化药物具有一定的合理性［9-10，17］。

ZHANG等［20］共纳入血氧饱和度（SaO2）≤94%，氧合指数≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的146例SARS-CoV-2感染成年患者，按1∶1随机分配到吡非尼酮加标准治疗（standard of care，SoC）组或SoC组。研究的主要终点是第4周King间质性肺疾病简短量表（King's brief interstitial lung disease，K-BILD）问卷总分相对于基线变化，次要终点是胸部CT的变化、临床表现改善的患者比例及细胞因子、生化指标等实验室结果。虽然没有观察到SoC组与吡非尼酮联合 SoC组之间K-BILD评分和CT图像的显著差异，但吡非尼酮组IL-2R、TNF-α及D-二聚体水平显著降低，提示吡非尼酮可减轻细胞因子风暴、减少急性肺栓塞的风险，进而减少重症病例的发生。吡非尼酮组患者从随机分组到出院和在ICU治疗时间均减少了2 d，且该组患者对吡非尼酮具有良好的耐受性，没有发生致命性的不良反应。提示吡非尼酮被用于重型、危重型SARS-CoV-2感染患者是可行的。

对比吡非尼酮（2 403 mg、3次/d、胃管注入或801 mg、3次/d、口服，4周）联合 SoC与SoC方案对SARS-CoV-2感染所致严重ARDS 的疗效和安全性的随机开放对照临床试验NCT04653831纳入氧合指数<150 mmHg，入住ICU并需要机械通气的成年患者。以进入ICU第1天至第28天不需呼吸机辅助治疗时间和1年内不良事件的发生率为主要观察指标，以1年内死亡率、ICU住院时间、肺功能和6个月时圣乔治呼吸问卷（saint george respiratory questionnaire，SGRQ）、6MWT等作为次要观察指标［21］。评估吡非尼酮与安慰剂对PCPF影响的Ⅱ期双盲临床试验NCT04607928纳入近期感染SARS-CoV-2并出院后90 d内胸部CT示肺纤维化且范围>5%的患者共148例，将患者按2∶1随机分配到吡非尼酮组或安慰剂组，疗程为24周，研究的主要指标为与基线相比用力肺活量（forced vital capacity，FVC）占预计值百分比（FVC%pred）变化、胸部CT示纤维化的占比变化，次要终点为FVC、运动耐量、6MWT、住院次数、肺移植人数、死亡人数等［22］。探究吡非尼酮对PCPF防治作用的Ⅲ期多中心随机开放临床研究NCT04282902将147名SARS-CoV-2感染患者按1∶1随机分组，接受标准治疗或吡非尼酮（400 mg、

3次/d），疗程≥4周。该研究主要观察指标包括第4周胸部CT表现、SpO2、血气、K-BILD评分等，次要观察指标包括4周内疾病进展或死亡的时间和第4周淋巴细胞计数、呼吸困难评分、咳嗽评分及炎症指标等［23］。替吡非尼酮（deupirfenidone）也被称作LYT-100，是吡非尼酮的口服类似物，具有与吡非尼酮不同的药代动力学特点，但保留吡非尼酮的生化效力和特异性，具有抗炎和抗纤维化作用。Ⅰ期临床研究表明人体对高剂量的LYT-100（最大剂量100 mg）有良好的耐受性，不良反应轻且持续时间短［24］。Ⅱ期多中心随机双盲安慰剂对照临床试验NCT04652518旨在评估LYT-100对SARS-CoV-2感染后出现呼吸道并发症患者的安全性和疗效，用药疗程为91 d，主要观察指标为基线至91 d 6MWT的变化，次要观察指标包括呼吸困难评分、SGRQ评分及生活质量问卷等［25］。上述4项研究目前正在进行，暂未报道研究结果。

一项有关尼达尼布对于重症SARS-CoV-2感染患者的干预性研究分别纳入30例接受或未接受尼达尼布治疗的SARS-CoV-2感染患者，结果显示虽然两组28 d死亡率间没有统计学差异，但尼达尼布组患者的机械通气时间短、机械通气撤除时影像学高密度影占比低、氧合指数高。该研究表明尼达尼布可减轻SARS-CoV-2感染诱导的肺损伤、改善重症患者的预后，最终起到防治PCPF的作用［26］。LOMANTA等［27］研究显示PCPF患者经6个月尼达尼布治疗后，肺纤维化表现和肺功能显著改善，6MWT距离明显增加、一氧化碳弥散量（diffusing capacity carbon monoxide，DLCO）下降有所减轻。

探究尼达尼布对PCPF防治作用的几项研究如NCT04338802、NCT04619680、NCT04541680正在进行。NCT04338802为Ⅱ期单中心随机安慰剂对照临床试验，比较尼达尼布（150 mg、2次/d）治疗中重度PCPF的有效性和安全性，疗程为8周，主要观察指标为与基线相比治疗后FVC的变化，次要观察指标为DLCO、6MWT、胸部CT评分的变化［28］。NCT04619680为Ⅳ期多中心随机安慰剂对照临床试验，纳入研究对象为 SARS-CoV-2 感染30 d后肺部影像学提示存在持续间质性肺病表现且FVC%pred≤90%或DLCO占预计值百分比（DLCO%pred）≤70%的患者，以明确尼达尼布（150 mg、2次/d或100 mg、2次/d）对减缓肺部损伤的疗效和安全性、耐受性。将6个月后FVC的变化作为主要观察指标，将死亡率、胸部CT示纤维化百分比、DLCO、不良事件发生率及SGRQ、K-BILD、咳嗽问卷等作为次要观察指标［29］。NCT04541680为Ⅲ期随机安慰剂对照临床试验，比较尼达尼布（150 mg、2次/d或100 mg、2次/d）是否可减缓PCPF的进展，用药疗程为12个月，将FVC的变化作为主要观察指标，将 DLCO、6MWT 、胸部CT纤维化评分、SGRQ评分等多项指标作为次要观察指标［30］。上述三项研究目前正在进行，待研究结果公布。

Ⅳ期临床试验NCT04856111旨在对比吡非尼酮和尼达尼布两种药物对PCPF的作用。吡非尼酮组以600 mg/d开始，剂量每3～7 d递增600 mg/d直到2 400 mg/d，尼达尼布组剂量为150 mg，2次/d，如不能耐受，剂量减为100 mg，2次/d，疗程为24周。将FVC、呼吸困难分级、6MWT、应用激素剂量等指标作为观察指标的研究结果尚未公布［31］。

从既往冠状病毒大流行相关的报道中可观察到肺部炎症、肺纤维化程度与SARS的持续时间呈正相关，肺纤维化在疾病的晚期比早、中期更常见，故建议在ARDS发生的第1周内尽早开始抗纤维化治疗［32］。也有研究者指出抗纤维化药物至少需要1～3个月才能显现效果，故对迅速进展到晚期且需呼吸机辅助治疗的患者效果并不理想［10］。重症入住ICU 病房的SARS-CoV-2感染患者可能伴多器官功能障碍、血栓形成和血栓栓塞，故需要抗凝治疗降低血栓栓塞风险以改善重症患者的预后，但抗纤维化药物与抗凝剂联用时可能会增加出血的风险，此时需暂停抗纤维化治疗，以减少不良事件的发生。此外，抗纤维化药物有一定的肝肾毒性，导致其在有肝肾功能异常的患者中应用受限［33］。总之，对重症患者行纤维化治疗前应对其临床益处和风险充分评估。

目前对PCPF的随访时间较短，有关抗纤维化药物的适应证、剂量、疗程、不良反应等方面仍不明确，这需要更长时间的观察、更多的研究来得出结论。UDWADIA等［10］指出理论上抗纤维化药物和激素的联合应用可通过抑制炎症和纤维化以达到预防或延缓PCPF的发生，但目前没有相关的研究报道。

4.3 IL-6抑制剂

重症SARS-CoV-2感染患者体内炎症标志物，尤其是IL-6水平显著升高。IL-6是由 Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌的一种重要的促炎因子，其可以预测患者对机械通气的需求［34］。最新版新型冠状病毒感染诊疗方案指出对于重型、危重型且实验室检测IL-6明显升高者可试用IL-6抑制剂托珠单抗［3］。INVESTIGATORS等［35］发现对入住ICU且接受器官支持治疗的重症SARS-CoV-2感染患者行托珠单抗或沙利鲁单抗治疗与对照组相比，前两组接受器官支持治疗的时间少、死亡率低、住院时间短、生存率高。IL-6在促肺纤维化过程中也发挥重要作用，在肺泡上皮细胞中表达增加，可促进成纤维细胞的有丝分裂、减少其凋亡。基于此IL-6抑制剂对防治PCPF有一定的理论依据，但目前还没有相关的研究报道［9］。

4.4 特蕾米德

二羧酸双酰胺衍生物特蕾米德（Treamid）是一种有效的络合剂，既往研究发现Treamid具有再生特性，可恢复组织和器官的功能。SKURIKHIN等［36］发现 Treamid具有抗炎和抗纤维化的作用，并能诱导发生肺纤维化的小鼠肺组织再生，提示Treamid可能作为一种有前途的抗纤维化药物，并且可恢复肺纤维化患者的肺部结构和功能。Ⅱ期随机双盲安慰剂对照临床研究旨在评估Treamid（50 mg/d）是否能有效改善SARS-CoV-2感染的后遗症，纳入标准为存在肺功能下降、中重度呼吸困难的PCPF患者。经过4周随访后发现Treamid组患者的临床特征显著改善，FVC和/或DLCO增加、呼吸困难程度减轻，且Treamid耐受性良好，提示可安全用于PCPF患者［37］。

4.5 其他药物

有关治疗PCPF的其他药物正在进行不同阶段的临床试验，如表1所示。

4.6 间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）疗法

MSCs是干细胞家族成员之一，来源于骨髓、脐带、胎盘、脂肪等多种组织，具有多向分化能力，在体外可分化为骨细胞、脂肪细胞、上皮细胞等多种细胞。MSCs具有广泛的临床应用前景，可用于神经系统、心血管系统、内分泌系统、自身免疫系统、血液系统等多个系统疾病的治疗。MSCs也被认为是治疗肺纤维化的新方法。这基于MSCs 具有抗氧化应激、抗炎、抑制上皮-间充质转化、减少促纤维化介质的产生、促进上皮修复、免疫调节等作用。博来霉素诱导的肺纤维化动物模型研究显示MSCs可减少肺部炎症反应和抑制胶原蛋白沉积、ECM产生，可显著改善纤维化小鼠的生存率［38］。GLASSBERG等［39］发现IPF患者静脉输注同种异体MSCs 60周后FVC%pred平均下降3.0%，DLCO%pred平均下降5.4%，且未发生与治疗相关的死亡，提示MSCs具有良好的安全性，该研究结果支持MSCs治疗轻中度IPF患者。AVERYANOV等［40］旨在评估大剂量骨髓MSCs（1.6×109个）对中重度且快速进展的IPF患者的安全性、耐受性和有效性。结果示与安慰剂相比，试验组6MWT、DLCO、FVC均有显著改善，且未发生严重的不良事件，该研究表明对于IPF且肺功能快速下降的患者，使用高剂量同种异体MSCs是一种安全可靠的方法。基于此有研究假设MSCs可用于治疗PCPF。SHI等［41］对重症SARS-CoV-2感染患者行脐带MSCs治疗，并经过1年的随访发现，与安慰剂组相比MSCs组患者肺部病变体积显著改善、胸部CT恢复正常的患者比例高、SARS-CoV-2感染相关症状发生率低。NCT04390152 研究将SARS-CoV-2感染后发生ARDS的患者随机分配到SoC联用MSCs组或SoC组，将28 d内两组死亡率作为主要观察结局，不良事件发生率、机械通气时间、住院时长、器官衰竭评分、肺损伤程度评分、炎症指标等作为次要结局，其他结局还包括6MWT、胸部CT存在肺纤维化的患者比例、FVC等［42］。其他有关MSCs治疗SARS-CoV-2感染的研究如NCT04371601、NCT0437139也正在进行。MSCs大规模应用于肺纤维化防治之前还需克服许多困难如MSCs的免疫相容性、稳定性、异质性、分化和迁移能力、组织来源、给药途径、给药剂量、给药频率、安全性等［38］。

4.7 肺康复

肺康复是治疗呼吸系统疾病的重要方法之一，研究指出肺康复可改善呼吸系统疾病患者的呼吸道症状、心理状况和提高运动能力、生活质量［43］。REINA-GUTIÉRREZ等［44］研究了肺康复对包括SARS-CoV-2感染所致间质性肺疾病（interstitial lung diseases，ILD）在内的多种ILD的有效性。该系统分析共纳入637例ILD患者，结果示与基线值相比，肺康复干预使患者FVC%pred增加5.5%，6MWT距离增加44.55 m，生活质量评分改善3.9分。该研究支持肺康复作为改善ILD患者运动能力和生活质量的有效治疗策略。GOODWIN等［45］也指出尽早行康复运动可能会改善入住ICU 的SARS-CoV-2感染患者的预后。但目前缺乏SARS-CoV-2感染患者出院后肺康复干预疗效的证据，未来需要更多的研究追踪肺康复对SARS-CoV-2感染整个疾病过程的临床价值，以便制定最佳的肺康复干预措施。

4.8 肺移植

肺移植作为挽救终末期肺病患者生命最为有效的方法，BHARAT等［46］报告了一项肺移植治疗重症SARS-CoV-2感染患者的多中心研究。共观察了12例肺移植患者，其中11例术前行胸部CT检查以评估肺移植指征，CT表现有间质纤维化、牵引性和囊性支气管扩张、广泛实质性病变伴坏死、液气胸等。术后第30 天100%的患者存活，这与非SARS-CoV-2感染相关的终末期肺病接受肺移植患者的生存率一致。总之，当SARS-CoV-2感染发展为晚期重症伴有不可逆的放射学表现、危及生命的并发症、需长期机械通气或体外膜肺氧合时，肺移植可作为一种最佳的选择。可能有部分因SARS-CoV-2感染而发展为慢性肺纤维化的患者也需要考虑进行肺移植。但肺移植也存在一定的缺陷如肺脏供体数量少、移植后排斥反应和多种并发症的发生等，这也是临床医生需要面对的问题。

5 总结与展望

综上所述，目前研究表明皮质类固醇激素、吡非尼酮、尼达尼布、IL-6抑制剂、特雷米德等抗炎和抗纤维化药物对PCPF起到一定的防治作用，但是这些药物具体的使用时机、剂量、疗程等还需要开展多中心、大样本及长时间的临床研究来进一步确定。其他有关治疗PCPF的大量研究正在进行，如间充质干细胞、雷帕霉素、胶原蛋白-聚乙烯吡咯烷酮等，相信不久的将来会有研究结果的相继报道，为PCPF最佳治疗方法的确定提供更多的临床证据。

肺康复可改善PCPF患者的运动能力和生活质量，但未来需要开展更多的研究以探索肺康复对PCPF的价值及最佳肺康复干预措施。当PCPF不可逆或出现危及生命的并发症，需长期机械通气或体外膜肺氧合时，肺移植可作为最佳的治疗选择。但是肺脏供体数量少、移植后排斥反应以及并发症的发生等，也是临床医生需要面临的问题。

作者贡献：黄丽惠负责文章的构思与设计、负责撰写论文；舒娟、陶会会负责制定检索策略、收集与整理文献；包海荣对论文整体负责。

本文无利益冲突。

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（收稿日期：2024-01-10；修回日期：2024-03-15）

（本文编辑：毛亚敏）

基金项目：国家重点研发计划精准医学研究专项-呼吸系统疾病专病队列研究（2016YFC0901100）；甘肃省重点研发计划（20YF2FA013）

引用本文：黄丽惠，舒娟，陶会会，等. 新型冠状病毒诱发的炎症后肺纤维化治疗新进展［J］. 中国全科医学，2024，27（32）：4085-4092. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0895.［www.chinagp.net］

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© Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.