中医药治疗T2型哮喘作用机制的研究进展

郑博思 刁佳敏 肖庆龄

*基金项目：江苏省老年健康科研项目（LKM2023011）；南京市医疗机构中药传统制剂备案研究项目（NJCC-ZJ-202309）；江苏省中西医结合医院院内制剂项目（2021YZZKYXM-004-YNZJ2012）；江苏省教育厅实践创新计划项目（SJCX22-0861）

第一作者简介：郑博思（1996-），女，在读硕士研究生，研究方向：中西医结合呼吸病学研究。

△通信作者：肖庆龄，E-mail：qinglingx@hotmail.com

摘要：支气管哮喘是一种异质性肺部疾病，T2型哮喘主要由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、TH2细胞、2型先天淋巴样细胞（ILC2s）、和产生IgE的B细胞介导。通过对中医药治疗T2型哮喘作用机制进行综述，以期为进一步的研究提供基础。

关键词：中医药；T2型哮喘；作用机制；研究进展

中图分类号：R256.11    文献标志码：A    文章编号：1007-2349（2024）06-0091-06

支气管哮喘是一种异质性肺部疾病，影响全球影响全球约3亿人［1］，过去5年据统计全球哮喘患病率在儿童和青少年中约为10%，在成人中为6%～7%，在一些低收入国家为2%～3%，在高收入国家为10%［2］。支气管哮喘是一种气道疾病，以间歇性支气管痉挛引起喘息和呼吸困难等症状为特征，以气道炎症、气道高反应性和黏液分泌过多为特征，这些都导致不同的气流阻塞，但具有不同的潜在炎症机制。哮喘的一个重要分子机制是2型炎症，根据2型炎症水平将哮喘分为“T2型”和“非T2型”（内型）。T2型哮喘主要由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、分泌IL-5、IL-4和IL-13的TH2细胞、2型先天淋巴样细胞（ILC2s）、上皮源性细胞因子（TSLP、IL-25和IL-33）和产生IgE的B细胞介导。随着对这些机制作用的进一步了解，会研究出越来越有效的靶向治疗方案。

糖皮质激素长期以来一直是T2型哮喘的主要控制药物。皮质类固醇具有多种局部副作用（包括发音困难和念珠菌病）和全身副作用（包括白内障、骨质疏松症和肾上腺抑制），特别是在长时间高剂量使用时。其他一些治疗方法，如靶向治疗（如针对IgE的单克隆抗体、抗IL-5和抗IL-5受体治疗）和过敏原特异性免疫治疗，已被提出并用于临床，但缺点是其局限性和治疗成本高［3］。它们的新作用是作为皮质类固醇的辅助治疗，而不是替代治疗。因此，迫切需要开发新的治疗方法和药物来控制哮喘患者的症状和恶化。近年来，研究人员发现，一些中医疗法、中药或其提取物对哮喘的治疗效果更好，中医药多途径、多环节、多靶点治疗疾病的特点决定了其在防治支气管哮喘方面具有优势，但其具体治疗支气管哮喘的作用机制不明确，本文将从以下几个方面对近年来中医药治疗哮喘的作用机制进行综述。

1  中医药抑制细胞因子分泌治疗T2型哮喘

1.1  IL-4、IL-5和IL-13  当过敏原进入气道时，抗原提呈细胞加工并将过敏原呈递给Th2细胞，Th2细胞通过分泌Th2细胞因子IL-5、IL-4和IL-13介导2型免疫反应。IL-4和IL-13激活B细胞，产生IgE并结合肥大细胞的FcεRI。当相同的过敏原进入气道时，它们直接与IgE结合，从而诱导肥大细胞释放介质，如白三烯（LTs）和组胺［4］。IL-4和IL-13还可以促进关键粘附分子如细胞间细胞粘附分子-1［ICAM-1］和血管细胞粘附分子-1［VCAM-1］的表达，从而导致嗜酸性粒细胞外渗［5］。此外，IL-13是与黏液分泌升高和AHR相关的标志性细胞因子，它通过黏蛋白5AC（MUC5AC）［6］的上调诱导气道上皮细胞转变为黏液分泌表型，导致慢性黏液高分泌伴咳嗽和痰，并破坏上皮屏障，可能导致肺功能丧失。IL-5促进嗜酸性粒细胞的产生、成熟和向肺的募集介导气道炎症［7］。

朴颖等［8］实验研究证实麻黄定喘汤能有效减轻OVA诱导的哮喘豚鼠气道炎症，抑制杯状细胞增生和胶原纤维沉积，减少BALF中IL-4、IL-5和IL-13含量，能够有效减轻哮喘豚鼠气道炎症。白红丽等［9］通过动物实验证实五味子乙素对过敏性哮喘小鼠具有明显治疗作用，可能通过减少IL-4、IL-13分泌，抑制STAT6磷酸化，缓解小鼠肺组织的炎症反应，减轻肺组织病理损伤。唐徐韵等［10］通过动物实验研究表明穴位埋线可能是通过抑制ICAM-1和IL-4mRNA的表达，减少嗜酸性粒细胞在气道和肺泡周围的浸润，促进嗜酸性粒细胞的凋亡，从而缓解哮喘气道炎性反应。翟建宾等［11］动物实验研究揭示益肺化痰汤可减轻哮喘脾虚证大鼠气道高黏状态，可能通过抑制TGF-β1、Smad2、Smad3、MUC5AC、MUC5B表达，下调IL-4 和IL-13 水平，上调IFN-γ水平，缓解气道炎症状态，抑制气道杯状细胞增生，抑制黏液分泌。侯从岭等［12］研究川贝母对卵清蛋白致敏哮喘小鼠的作用及其机制，发现川贝母给药明显降低了OVA小鼠血清中IgE、IL-4、IL-13、TNF-α的浓度，并升高了IFN-γ的浓度和IFN-γ/IL-4比值，表明川贝母可改善OVA致敏支气管哮喘造成的小鼠免疫系统Th1/Th2失衡。李岩［13］研究咳可合剂对支气管哮喘发作期小鼠的作用及机制，发现咳可合剂可以通过降低值肺组织ET-1含量，及提高血清IFN-γ水平，拮抗哮喘小鼠IL-4分泌水平，从而达到调Th1/Th2平衡发挥作用。

1.2  TSLP、IL-25和IL-33  近年来的研究表明，气道上皮在对损伤、感染和污染物的反应中受到破坏和完整性降低，导致上皮钙粘蛋白、紧密连接蛋白、紧密连接和先天免疫细胞相互作用减少［14］；并且气道上皮在对其反应中产生细胞因子触发Th2炎症反应。这些上皮源性细胞因子包括胸腺基质淋巴生成素（TSLP）、IL-25和IL-33。IL-33和IL-25激活2型先天淋巴样细胞（ILC2），而TSLP激活DC，促进2型炎症，从而激活T和B细胞［15］。TSLP的mRNA和蛋白质的数量与2型选择性趋化因子CCL17和CCL22的存在相关，CCL17和CCL22作用于Th2细胞和ILC2s表达的CCR4受体［16-17］。哮喘患者的TSLP受体不仅在免疫细胞上表达，而且在气道平滑肌细胞上表达也比健康人高。活化的T细胞是TSLP的额外来源，TSLP以旁分泌和自分泌的方式诱导致病T细胞产生大量的IL-5和IL-13。TSLP也与ILC2s的类固醇抗性有关。此外，有证据表明IL-33可能直接影响肥大细胞活化、气道平滑肌迁移和哮喘表型［18］。

候淑婷等［19］实验研究表明固本防哮饮可能通过上调紧密连接蛋白1、重组连接黏附分子A蛋白的表达，减少过敏原的渗透，保护气道上皮屏障的完整性，减轻气道炎症及高反应，从而防治哮喘。张秋实等［20］通过实验研究探讨五宝胶囊治疗哮喘的作用机制，与正常组比较，模型组小鼠BALF中的TSLP、IL-25、IL-33、IL-5、IL-13、IL-9含量和肺组织中的ILC2s 数量均显著升高，经五宝胶囊干预后，上述细胞因子和ILC2s数量均不同程度降低，说明五宝胶囊可能通过调节ILC2s上下游细胞因子来缓解哮喘模型小鼠的炎症反应。陈晨等［21］研究证实搜风愈喘方可以减轻OVA诱导的哮喘大鼠气道炎症，其机制与降低血清中IL-13、IL-25炎症因子水平有关。

2  中医药下调骨膜蛋白水平治疗T2型哮喘

Th2细胞因子的靶标之一是骨膜蛋白（periostin），这是一种存在于细胞外基质中的动态表达的非结构蛋白。在培养的支气管上皮细胞和支气管成纤维细胞中，IL-4和IL-13可上调骨膜蛋白的表达，其主要由表达IL-4Ra的气道上皮细胞产生［22-23］，是哮喘患者与健康对照者之间表达差异最大的支气管上皮基因之一。骨膜蛋白作为一种生物标志物在普通哮喘人群中的广泛应用还需要进一步的研究。有报道表明，骨膜蛋白支持IL-5刺激的人嗜酸性粒细胞的粘附和迁移以及哮喘中的Th2炎症［24］。另一方面，其他研究表明，骨膜蛋白在哮喘中起着保护作用，而不是有害作用。骨膜蛋白正调控TGF-β的产生，促进t调节性细胞分化。分化的T细胞抑制气道炎症和IgE的产生。

Yanni Fang等［25］研究发现槲皮素通过抑制TGF-β1/Smad通路，下调骨膜蛋白，从而减轻气道炎症、减少杯状细胞增殖和减少气道纤维化。吴星等［26］研究证实槐杞黄颗粒联合异丙托溴铵吸入气雾剂对哮喘患者临床疗效显著，有助于下调骨膜蛋白、氧磷酶1水平，减轻气道重塑及免疫炎性反应，控制日间及夜间症状，改善肺功能。

3  中医药干预嗜酸性粒细胞治疗T2型哮喘

嗜酸性粒细胞是与T2型哮喘内型相关的关键细胞，对多种炎症细胞均有影响［27］。它们通过嗜酸性粒细胞趋化因子（Eotaxin）被招募到炎症部位。嗜酸性粒细胞趋化因子与嗜酸性粒细胞表面的C-C趋化因子受体3（CCR3）结合，促进其趋化性，从而增加重塑特征［28］。此外，嗜酸性粒细胞数量的增加与疾病严重程度和哮喘频繁发作相关［29］。嗜酸性粒细胞释放介质，包括嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPO）和主要碱性蛋白（MBP），刺激肥大细胞释放组胺和LTs，可导致气道组织损伤。MBP还能抑制M2受体，促进胆碱能神经释放乙酰胆碱，诱发支气管痉挛［30］。刘超武等［31］研究揭示了疏风通络方可能通过下调CCR3 蛋白、CCL11的表达及ERK磷酸化抑制嗜酸性粒细胞活化减轻炎症反应的分子生物学机制。华文山等［32］探讨补中益气汤加减联合西药治疗对支气管哮喘缓解期的临床疗效，发现能明显改善哮喘症状，降低外周血嗜酸性粒细胞（EOS）水平，有效改善肺功能，提高生活质量，与单纯西药治疗相比，效果更佳。

4  中医药干预2型先天淋巴样细胞（ILC2）治疗T2型哮喘

ILC2通过产生Th2细胞因子，如IL-5和IL-13，诱导Th2肺部炎症［33］，直接控制嗜酸性粒细胞数量、杯状细胞化生（GCM）、损伤上皮屏障和气道高反应性（BHR），它们还允许树突状细胞（DC）重新刺激适应性记忆Th2细胞反应［34］。目前有研究揭示ILC2s可能有独特的组织特异性功能，可以通过分泌双调节蛋白对肺修复的有益作用［35］。严重哮喘患者气道中存在GATA3+激活的ILC2s，这些细胞在过敏原攻击后通过前列腺素D2（PGD2）作用于Th2（CRTH2）受体上表达的趋化因子受体同源性被募集和激活到哮喘气道中。PGD2通过嗜酸性粒细胞和Th2细胞的激活和迁移诱导炎症，细胞内cAMP升高，T2型炎症的表达和迁移上调，导致气道重塑和成纤维细胞增强［36］。细胞因子驱动的自分泌PGD2随后通过CRTH2进一步促进ILC2的激活［37］。肺神经内分泌细胞（Pulmonary neuroendocrine cells，PNECs）是另一种在神经上皮小体支气管分叉处发现的特化上皮细胞。在过敏原攻击后，PNECs释放降钙素基因相关肽（CGRP）刺激ILC2s中IL-5的产生，增强随后的2型免疫和γ-氨基丁酸（GABA），促进杯状细胞化生［38］。

胡骏等［39］通过研究发现将白芥子、甘遂、延胡索、细辛、生姜等中药加工后贴敷于背部腧穴来治疗哮喘的穴位贴敷法能改善哮喘小鼠肺功能，降低肺组织中ILC2s水平ILC2s，从而减轻哮喘气道炎症、降低气道高反应等。周欢等［40］通过研究观察到平喘方能改善肺组织炎症，抑制PNEC的增殖，同时可以降低IL-5和IgE细胞因子水平，通过调控PNEC-CGRP-ILC2-IL-5信号通路，减轻气道炎症，控制哮喘发作。

5  中医药干预肥大细胞治疗T2型哮喘

肥大细胞是重要的效应细胞，参与急性哮喘反应，被抗原攻击或其他化合物激活后释放预形成介质如组胺、胰蛋白酶、PGD2，细胞因子如IL-3、IL-4、TNF-α，趋化因如CCL2、CCL3、CXCL8，生长因子如血管内皮生长因子（VEGF）和TGF-β。这些被释放的介质参与气道平滑肌收缩、血管平滑肌扩张、血管通透性增加、黏液分泌、气道高反应性和气道重塑［28］。气道平滑肌的肥大细胞浸润是2型哮喘和非2型哮喘的一个特征，因此是气道高反应性的一个普遍驱动因素［41-42］。哮喘中观察到的可变气流阻塞和气道高反应性发展的一个关键因素是气道平滑肌束内肥大细胞的微定位。肥大细胞释放的一种重要的炎症介质是PGD2，它是花生四烯酸代谢物，起源于COX-2途径的促炎介质［43-44］。PGD2选择性结合CRTH2，通过嗜酸性粒细胞和Th2细胞的激活和迁移诱导炎症，细胞内cAMP升高，T2型炎症的表达和迁移上调，导致气道重塑和成纤维细胞增强。

Jufang Jia等［45］通过动物实验研究表明从麻黄中分离的酰胺生物碱通过抑制肥大细胞活化和树突状细胞成熟改善OVA诱导的过敏性哮喘。Jingbo Qin等［46］研究发现脱敏定喘汤可以减少过敏性哮喘小鼠肺组织中炎症细胞的浸润，减轻气道重塑，具有抗炎、平喘的作用，脱敏定喘汤还能降低过敏性哮喘小鼠血清中IgE、组胺、LTC4、类胰蛋白酶等肥大细胞相关蛋白的水平。Xiaoyun Tong等［47］研究结果表明金菖蒲总生物碱通过抑制BALF中的IL-33、IL-25和TSLP水平来降低ILC2s的数量，降低tIgE、OVA-IgE和MCP-1水平，抑制肥大细胞活化和白三烯释放，对OVA诱导的小鼠哮喘有很强的免疫调节作用。Norisoboldine（NOR）是林根中主要的异喹啉类生物碱，Jer-Hwa Chang等［48］研究发现NOR可以通过调节肥大细胞的脱颗粒和介质的释放而具有治疗过敏性哮喘的潜力。

6  中医药干预调节性T细胞（Tregs）治疗T2型哮喘

调节性T细胞（Tregs）是一种特定的CD4+T细胞群，其作用是抑制免疫反应，从而维持体内平衡和自我耐受。Tregs是根据转录因子FOXP3的表达进行分类的。Tregs可能通过抑制ILC2、肥大细胞、抗原呈递细胞、Th1/Th2/Th17细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和B细胞的激活/功能来抑制哮喘发病［49］。覃骊兰等［50］通过实验研究探讨加味过敏煎治疗哮喘的作用机制，可能通过调控Th1、Th2、Th17和Treg细胞分化的平衡，发挥对过敏性哮喘的治疗作用。

7  小结

通过以上文献综述，我们可以了解中医药对于改善支气管哮喘具有较好的效果。由于中药复方成分复杂，具有多途径、多环节、多靶点的作用特点，研究难度增大，但同时体现了中医药治疗支气管哮喘的巨大潜力。随着实验方法和实验手段的不断发展，在今后的研究中，我们可以更好地探讨中医药治疗哮喘的作用机理，为中医药防治哮喘的作用机制提供更全面的数据支持。

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（收稿日期：2023-12-01）