芽胞杆菌抑菌物质作用研究进展

白穆冉 于婷 陈培 李晓岩

摘要：芽胞杆菌是土壤和植物微生态的优势微生物种群，具有很强的抗逆能力和抗菌防病作用，是目前研究和应用较多的一类生防菌。芽胞杆菌可产生醇、酮和酸等多种挥发性物质，能够有效抑制多种病原菌的生长。此外，芽胞杆菌还能合成多种非挥发性抑菌物质如脂肽类化合物、聚酮类化合物和环二肽等抑制某些细菌和真菌的生长。芽胞杆菌的有效抑菌物质主要通过破坏病原菌的细胞壁、细胞膜及影响病原菌的代谢通路发挥其抑菌活性。本文主要总结了芽胞杆菌发酵液中的挥发性、非挥发性抑菌物质及其抑菌机制，为芽胞杆菌作为生防菌的深度开发与应用提供参考。

关键词：芽胞杆菌；次生代谢产物；抑菌机制

中图分类号：R978.1+6文献标志码：A

Research advances on the antimicrobial effect of bacteriostatic substances

from Bacillus spp.

Bai Muran， Yu Ting， Chen Pei， and Li Xiaoyan

（College of Life Sciences， Northeast Forestry University， Harbin 150040）

Abstract Bacillus spp. are the dominant microbial population in soil and plant microecology. Bacillus is a type of biocontrol bacteria that has been extensively studied and applied due to its anti-adversity ability and good antimicrobial activity. Bacillus spp. can produce a variety of volatile substances， such as alcohols， ketones and acids， which can effectively inhibit the growth of many microbial pathogens. In addition， Bacillus spp. can also synthesize a variety of non-volatile inhibition substances， such as lipopeptides， polyketides and cyclic dipeptides， to inhibit the growth of certain bacteria and fungi. The antimicrobial mechanisms of Bacillus spp. mainly involve the disruption of the cell walls and membranes of pathogenic bacteria and the interference of the metabolic pathways of pathogenic bacteria and fungi. This article summarized the volatile and non-volatile inhibition substances from Bacillus spp. fermentation broth and their inhibition mechanisms， and provided a reference for the in-depth development and application of Bacillus spp. as biocontrol bacteria.

Key words Bacillus spp.; Secondary metabolites; Antimicrobial mechanism

芽胞杆菌（Bacillus spp.）具有广谱高效、容易培养、耐逆境及以耐储藏等特点，是国内外研究和应用最多的生防菌类群。芽胞杆菌能够分泌丰富多样的次生代谢产物是其发挥防病、抑菌等有益效果的重要前提[1]。已有研究表明，芽胞杆菌的抑菌物质主要分为挥发性物质和非挥发性物质，芽胞杆菌产生的挥发性气体如醇、醛、芳烃、硫化物和酮等，对病原菌菌丝有明显的抑制作用[2]，非挥发性物质包括脂肽类化合物、聚酮类化合物、环二肽等也已被证明对多种病原菌具有良好的抑制作用。目前，芽胞杆菌已被广泛应用于食品防腐、植物病害防治等方面，并因其相对于化学物质具有绿色环保、安全性更高等优点，逐渐应用于更多领域。本文总结了芽胞杆菌产生的主要挥发性及非挥发性抑菌物质的种类及抑菌机制，为芽胞杆菌作为生防菌的深度开发提供参考。

1 挥发性抑菌物质

芽胞杆菌通过非核糖体途径所合成的挥发性物质的抑菌作用明显，其中包括酸、酮、酯、酚和醇等有机物，不同的挥发性物质的抑菌效果不同，但均可显著抑制病原微生物的活性，阻止病害的发生[3]。挥发性物质具有在空气、土壤空隙中的高效扩散能力，能快速扩大作用范围；在果实病害防治中，挥发性物质不与果实直接接触，不会在果实表面留下残留物；使用挥发性物质可减少化肥和农药的使用，有利于保障种植和采后贮藏环节的农产品质量安全[4]。

现有研究已证实，芽胞杆菌产生的挥发性抑菌物质可以显著抑制病原菌的生长。芽胞杆菌HB-2、B1和X发酵液产生的挥发性气体均能明显抑制链格孢菌（Alternaria alternata）的生长[5]；解淀粉芽胞杆菌（Bacillus amyloliquefaciens）和苏云金芽胞杆菌（Bacillus thuringiensis）产生的挥发性物质可抑制蜡样芽胞杆菌（Bacillus cereus）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和粪肠球菌（Enterococcus faecalis）的生长[6]；短短芽胞杆菌（Brevibacillus brevis）产生的挥发性物质对龙眼焦腐病病原菌FJAT-3586具有显著的抑制作用[7]；枯草芽胞杆菌、解淀粉芽胞杆菌和贝莱斯芽胞杆菌（Bacillus velezensis）产生的挥发性物质对芒果炭疽菌（Colletotrichum gloeosporioiles）有明显的抑制作用[8]。

芽胞杆菌所产生的挥发性抑菌物质成分多样，解淀粉芽胞杆菌（Bacillus amyloliquefaciens）xj-C通过产生2，4-二叔丁基苯酚、正十四烷、正十六烷和2-壬酮等活性成分抑制桃褐腐病菌[9]；解淀粉芽胞杆菌JK所产的挥发性气体中异辛醇、己醛、2-壬酮和2，2，4-三甲基-1，3-戊二醇二异丁酸酯对甘薯长喙壳菌（Ceratocystis fimbriata Ellis.et Halsted）具有较强的抑制作用，尤其将己醛和2-壬酮按照1：1比例混合可完全抑制长喙壳菌的生长[10]。进一步探究挥发性抑菌物质的作用机制发现，芽胞杆菌T6[11]、解淀粉芽胞杆菌NJN-6[12]通过产生挥发性物质抑制病原菌孢子的萌发和菌丝生长；马氏类芽胞杆菌（Paenibacillus maysiensis）TL1[13]产生的挥发性物质能够显著抑制灰霉病菌（Botrytis cinerea）菌丝生长并导致菌丝畸形、缩短变粗、分支增多；枯草芽胞杆菌（Bacillus subtilis） Czk1[14]产生的挥发性物质可引起褐根病菌和炭疽病菌菌丝生长畸形、抑制橡胶树炭疽病菌的孢子萌发；橡胶树红根病菌[15]经苯甲醛、3，5-二甲氧基苯乙酮、2，6-二叔丁基对甲酚三种混合活性组分处理后细胞壁变薄，部分膜结构不完整，推测挥发性物质通过影响细胞通透性抑制病原菌生长，同时发现枯草芽胞杆菌Czk1所产生的单一组分或混合组分均对植物病原菌有抑制作用。此外，挥发性物质还可通过调控病原菌的ABC转运体系统、物质代谢、能量代谢和活性氧代谢等途径达到抑菌的目的[4]。经挥发性混合活性组分处理后，橡胶灵芝菌（Ganoderma pseudoferreum）糖类含量显著降低，推测高浓度的挥发性混合活性组分可影响其蛋白质的合成，导致关键代谢酶如苹果酸脱氢酶及几丁质酶等的活性降低，抑制病原菌的生长[16]。

2 非挥发性抑菌物质

芽胞杆菌产生的非挥发性抑菌物质主要存在于发酵液中，现有研究发现多种生防类芽胞杆菌均可通过非挥发性抑菌物质发挥抑菌作用。巨大芽胞杆菌（Bacillus megaterium）LB01[17]的发酵液可通过诱导ROS积累及MDA含量升高，损伤线粒体，破坏细胞膜完整性而抑制芒果炭疽病菌（Colletotrichum gloeosporioide），从而达到对采后芒果炭疽病的防治效果。萎缩芽胞杆菌（Bacillus atrophaeus）XW2[18]的发酵液对苹果树腐烂病菌（Cytospora leucosperma）菌丝生长和孢子萌发均存在明显的抑制作用，表明萎缩芽胞杆菌XW2对苹果树腐烂病具有防治效果。侧孢短芽胞杆菌（Brevibacillus laterosporus）PL-9[19]的发酵液对大肠埃希菌（E. coli）K88和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）均有显著抑制效应，且抑菌物质较为稳定。进一步研究发现，不同种类的非挥发性抑菌物质具有不同的抑菌机制，部分非挥发性抑菌物质可以进行协同作用以达到更好的抑菌效果。

2.1 脂肽类抑菌物质

芽胞杆菌是发现产脂肽类化合物最多的属类，最早发现的抗菌脂肽也是由芽胞杆菌产生的。芽胞杆菌产生的不同脂肽化合物具有不同的抑菌效果，如表面活性素类是一种表面活性剂，也具有一定的抗菌能力，伊枯草菌素类具有抗细菌能力，丰原素类具有抗真菌能力。脂肽化合物与其他一些抑菌物质相比具有更强的耐热性和耐蛋白水解酶降解能力，在生物防治、食品加工、石油开采及医药等行业有广泛的应用[20]。

芽胞杆菌属主要能产生表面活性素、丰原素和伊枯草菌素等3大类脂肽化合物。表面活性素是一种具有内酯环状结构的极性化合物，是由7个氨基酸残基的多肽链与β-羟基脂肪酸链交联而成[21]。丰原素是由β-羟基饱和或非饱和的脂肪酸链与10个氨基酸残基的小肽组成的双亲分子，作用于脂单层，主要通过改变细胞质膜的结构和通透性发挥抑菌作用[22]。伊枯草菌素是七肽与β-氨基脂肪酸链经由酰胺键相连而成的一种独特的化合物，拥有氨基酸的组成和脂肪酸链的结构[23]，杆菌霉素D是伊枯草菌素家族的重要成员。大部分脂肽的抑菌机制为作用于病原菌的细胞壁、细胞膜，使内容物泄漏，从而使病原菌死亡；或破坏病原菌的代谢通路，以此使病原菌无法继续生长，从而死亡。

2.1.1 作用于真菌

用表面活性素处理胶孢炭疽菌（Colletotrichum gloeosporioides）[24]后，菌丝体生长异常、表面凹凸不平、异常肿胀和粗糙，表明表面活性素直接影响真菌细胞壁成分，如几丁质、葡聚糖和糖蛋白等，从而表现出抗真菌活性。用表面活性素处理稻瘟病菌[25]后，其细胞壁变薄，细胞质变稀疏，活性氧在细胞内积累，表明表面活性素通过破坏细胞细胞壁和细胞质，增加细胞内活性氧的积累而杀伤细胞。

伊枯草菌素家族包括伊枯草菌素A、伊枯草菌素W、杆菌霉素D等成员。伊枯草菌素A作用于尖孢镰刀菌（Fusarium oxysporum）[26]，可引起尖孢镰刀菌分生孢子的胚管畸变和去极化，造成线粒体肿胀，引起能量代谢紊乱，从而抑制真菌分生孢子的萌发；同时，伊枯草菌素可通过破坏尖孢镰刀菌的细胞膜和细胞壁抑制尖孢镰刀菌的生长：伊枯草菌素可以与细胞质膜中的麦角甾醇相互作用，导致细胞内离子，如K＋的流出，被伊枯草菌素处理后的细胞壁无明显的层状结构，壁宽不均，结构薄或有间隙，推测是通过影响糖蛋白的合成从而破坏细胞壁的结构。稻瘟病菌[27]经伊枯草菌素W处理后，菌丝粗糙破碎、生长无序，细胞质染色浅，细胞器缺失，质膜受损严重与细胞壁分离，细胞质几乎完全漏出，表明伊枯草菌素W主要通过破坏质膜导致细胞质渗漏和细胞死亡来抑制真菌生长。杆菌霉素D可与炭疽菌[28]分生孢子的细胞质膜发生相互作用并抑制分生孢子的萌发和芽管伸长；杆菌霉素D的疏水性基团通过破坏细胞膜中磷脂和胆固醇导致细胞膜穿孔，同时亲水性基团会导致更多的严重损害，导致细胞液的泄漏从而使病原菌死亡。

大丽轮枝菌[29]经伊枯草菌素和表面活性素共同处理后菌丝发育被抑制；棉花幼苗经处理后抗大丽轮枝菌的相关基因表达水平得到提高。芽胞杆菌产生的表面活性素、杆菌霉素和丰原素的混合物作用于镰刀菌[30]时，镰刀菌孢子膨胀，造成萌发异常；同时出现菌丝细胞壁穿孔，对菌丝细胞壁造成不可逆的损伤，抑制了菌丝的生长。

2.1.2 作用于细菌

经表面活性素处理后，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）[31]的细胞膜被破坏，细胞表面变得粗糙并呈锯齿状，细胞内活性氧积累且活性氧清除酶（过氧化氢酶和超氧化物歧化酶）含量显著降低；铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）经丰原素处理后形态异常，细胞膜损伤，细胞质明显泄露，同时细胞产生活性氧积累。这表明表面活性素和丰原素通过破坏细菌细胞膜并使细胞积累活性氧而导致细菌死亡。用表面活性素和丰原素的混合物处理厌氧艰难梭状芽胞杆菌（Clostridium difficile）[32]后，细胞壁和细胞膜被破坏且不清晰，有渗出物包围着细菌；同时受损的细胞壁和细胞膜增加了细胞的通透性，引起细胞外碱性磷酸酶活性的升高，推测破坏细胞膜和细胞壁的方式是在细胞膜上形成离子传导通道，造成细胞内离子外泄，导致厌氧艰难梭状芽胞杆菌的死亡。

2.2 聚酮类抑菌物质

芽胞杆菌合成的次级代谢产物也包括聚酮类化合物，聚酮类化合物通过聚酮合酶合成途径合成，包含大环内酯、杆菌烯和地非西丁等[33]。枯草芽胞杆菌Czk1[34]可能通过合成聚酮类化合物来抑制病原菌生长；贝莱斯芽胞杆菌T-1[35-36]可能通过合成的非西丁来抑制花椒根腐病病原菌。芽胞杆菌产生的大环内酯[37]被发现具有广谱抗菌活性，可能为新出现的多重耐药病原体的生物技术和制药应用提供潜在线索。大环内酯对病原菌的孢子萌发、芽管伸长和菌丝生长均具有显著的抑制作用[38]，大环内酯通过破坏病原菌的膜结构，引起细胞膜通透性变化，造成蛋白质和核酸等重要内容物渗漏，进而导致细胞凋亡；同时可以干扰细胞壁的合成[39]，从而抑制细胞分裂的一个或多个阶段。杆菌烯和地非西丁[39]可以通过抑制病原菌内原核蛋白的生物合成来抑制病原菌生长，杆菌烯也能抑制葡糖胺合成酶[40]，干扰病原菌内肽聚糖的合成，从而破坏病原菌的细胞壁。未被处理过的病原菌菌丝[41]在PDA板上显示出丰富、细长、规则、厚且均匀的形态且具有典型的椭圆形和棒状孢子在菌丝上；但在经过聚酮类化合物处理后，大部分菌丝出现变形、塌陷、明显的多孔、不规则收缩等，并且很少有分生孢子附着在菌丝体上，从而抑制病原菌的生长和降低病原菌的致病性。聚酮类化合物也可通过抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的活性表现出细胞毒性[42]，使病原菌死亡。

通过对芽胞杆菌的基因组进行测序，可以发现许多基因与聚酮类化合物的合成有关系，聚酮类化合物可能在对病原菌的抑制作用中起到辅助作用，可以加强脂肽类物质的抑菌作用，对病原菌造成更严重的破坏。

2.3 环二肽抑菌物质

环二肽是自然界中最小的二肽天然产物，因其稳定的六元环骨架结构以及2个氢键给体和氢键受体而成为重要的活性基团。天然环二肽类化合物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗高血糖、抗凝血、抗疟疾、杀螨活性以及细胞信息传递等多种生物活性和功能[43-44]。

经环二肽类化合物[45]处理后可抑制多糖细胞间黏附素的合成，使细胞间黏附作用下降，生物膜形成能力降低，从而抑制病原菌生长。从凝结芽胞杆菌（Bacillus coagulans）LL1103[46]的发酵液中分离纯化出9种环二肽类化合物，发现其有明显的抑菌作用，推测凝结芽胞杆菌产生的环二肽类化合物发挥抑菌活性可能通过两种或多种环二肽的协同作用；从枯草芽胞杆菌7PJ-16[47]发酵液中提取出来的环二肽类化合物抗菌效价较低，且抑菌活性稳定性较差，在48 h之后基本全部丧失，推测枯草芽胞杆菌产生的环二肽类化合物并不是主要的抑菌成分，可能通过与其他化合物形成协同效应而放大抑菌效果。研究表明，具有明显抑菌活性的环二肽类化合物多数具有脯氨酸骨架[46]，而含脯氨酸骨架的化合物往往具有良好的抗菌活性，这为开发新型抑菌剂提供了思考方向。

由于环二肽类化合物的抑菌活性相比于其他化合物较低，抑菌活性稳定性也较差，其抑菌机制还有待进一步探究。然而，环二肽类化合物具有抗真菌、抗细菌、抗病毒和诱导群体感应等多种生物活性[48]，这些优良特性使得环二肽类化合物在植物病害的生物防治上有广阔的应用前景，也可应用于其他多种领域。

3 小结

目前已可证实芽胞杆菌属可抑制黄瓜根菌[49]、疥疮链霉菌[50]、黄曲霉（Aspergillus flavus）[51]、膨胀青霉[52]、古巴尖孢镰刀菌[53]等植物病原菌，这些病原菌导致植株受损从而导致产量下降。芽胞杆菌及其代谢产物现已被广泛应用于经济作物、粮食作物等多种植物真菌病害的防治[54]。同时，食品在加工、运输、贮藏过程中经常会受到微生物的污染，使食品腐烂变质，造成巨大的经济损失，芽胞杆菌也可有效抑制这些微生物[55]，在食品防腐的方面有重要作用。在畜禽养殖方面，也有部分动物病原菌使畜禽产量下降，造成经济损失[56]。目前，作者团队主要从事贝莱斯芽胞杆菌（Bacillus velezensis）FZB42对樟子松松树枯梢病病原菌松杉球壳孢（Sphaeropsis sapinea）的抑制作用研究[57]，初步发现B. velezensis FZB42发酵液能够显著抑制松杉球壳孢生长，且转录组测序分析表明，松杉球壳孢响应贝莱斯芽胞杆菌FZB42发酵液抑菌作用的代谢通路集中在类胡萝卜素生物合成通路和α-亚麻酸代谢通路（此部分数据尚未发表）。在后续研究中，将继续挖掘B. velezensis FZB42的抑菌机理，以期能够为B. velezensis FZB42作为松树枯梢病生防菌剂的开发与应用提供理论指导。

当今主要是采取化学抑菌剂控制植物病害，但是化学抑菌剂所带来的杀菌剂毒性、病原物产生抗药性等因素潜在危害人类健康及环境[58-60]。抗生素在食品防腐和动物饲料中不合理使用后的负面现象频繁显露，引起食品安全问题，间接使人们的生命健康受到食源性致病菌的威胁以致安全得不到有效的保障[61]。芽胞杆菌及其代谢产物可以有效抑制病原菌及有害微生物的繁殖，添加在饲料中则可以在有效抑制病原菌的伤害的同时促进畜禽及鱼类的生长[62-65]。

4 展望

芽胞杆菌因其具有广谱抑菌活性且相较于传统化学制剂更加绿色环保而饱受关注。挥发性物质主要通过影响病原菌的细胞通透性和代谢通路来发挥抑菌作用，但对于单一挥发性物质的具体抑菌机理还有待进一步的研究。挥发性物质还可激发植物产生诱导抗性，通过这种间接机制来提高植物抗病性，但也可能对植物有毒性作用，需要进行测定评估，未来可以发现毒性更弱的挥发性抑菌物质更好的发挥抑菌作用[4]。非挥发性物质方面目前对于脂肽类抑菌物质的作用机制已有许多研究，但是对于聚酮类化合物和二肽类化合物的抑菌机制仍不够完善。通过对芽胞杆菌基因组进行分析发现，在贝莱斯芽胞杆菌[66-71]中约存在13个与次级代谢产物相关的基因簇，其中约有3个与聚酮类化合物合成有关的基因簇；而解淀粉芽胞杆菌[72-73]中存在约10个与次级代谢产物有关的基因簇，与聚酮类化合物有关的仅有1个左右；但在暹罗芽胞杆菌（Bacillus siamensis）[74]中约存在16个与次级代谢产物有关的基因簇，与聚酮类化合物有关的基因簇约有4个。在芽胞杆菌的基因组中也存在许多与二肽类化合物合成有关的基因，表明这两类化合物可能在芽胞杆菌的抑菌作用中也发挥一定的功能，推测聚酮类化合物和环二肽类化合物可以与脂肽类化合物发生协同效应，从而增强芽胞杆菌发酵液的抑菌活性并维持其稳定性。

目前仍有许多芽胞杆菌属的抑菌产物及作用机制没有被报道[75]，未来可以利用基因组测序发现更多抑菌物质的合成途径，利用更多的方法分离纯化出单独的抑菌物质并测定其抑菌活性，探究其抑菌机制。有研究表明，对发酵条件进行优化可以显著提高芽胞杆菌发酵产物的抑菌活性，且发酵条件优化后可提高抑菌物质的产量[76-77]。例如，可对发酵时间、温度、pH、碳源、氮源、无机盐、接种量、转速等条件进行单因素试验，获得抗菌肽的最佳发酵条件[78-79]。芽胞杆菌在稳定性、兼容化学农药性、防效一致性等方面，表现出明显优势[80]，对芽胞杆菌的深入研究可以为其在更多方面的应用提供理论参考，对保护环境和人类健康有重要意义。

参 考 文 献

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