《窄治疗指数药物质量评价及标准制订的通用技术要求》编制说明

刘朋，博士，高级工程师，审评员，国家药品检查员。曾在梯瓦制药（荷兰厂）和中国科学院上海药物研究所从事复杂注射剂研发工作。在国内外学术期刊上发表多篇论文。承担上海市科委、上海市市场监督管理局等多项课题研究。主要从事药品审评、药品检查及监管科学研究。

2020年5月20日，上海医药行业协会在全国团体标准信息平台发布《窄治疗指数药物质量评价及标准制订的通用技术要求》（T/SHPPA007-2020）。此标准自2019年6月起由上海药品审评核查中心牵头，联合上海医药行业协会、赛诺菲（杭州）制药有限公司、上海市第六人民医院共同起草编制，于2020年3月邀请陈凯先院士及来自国家药典委、上海药检院、浙江药检院的3位专家进行两轮审核修订，于2020年7月1日实施。本标准基于窄治疗指数药物的特性及临床使用风险，以质量管理为核心，提出窄治疗指数药物全生命周期质量管理中应关注的重点，并对其质量评价方法和质量标准建立等方面进行了规定，以期确保这类特殊药物的质量，保证患者的用药安全。

1编制背景

药物治疗指数是衡量药物安全性的指标。窄治疗指数药物一般是指剂量或血药浓度的微小变化即可能导致治疗失败和（或）严重不良反应，进而危及生命，或者导致永久或严重的残疾或功能丧失的药物。常见的药物有华法林钠、卡马西平及地高辛等。由于窄治疗指数药物有效剂量与中毒剂量（或有效浓度与中毒浓度）接近，该类药物质量不合格、产品召回、临床使用中发生的不良反应、不同品牌药品替换等引起的用药风险远高于一般药物。全球各药品监管机构均特别关注该类药物，我国国家药品监督管理局（原国家食品药品监督管理总局）于2014年发布的《药品生产现场检查风险评定指导原则》中将窄治疗指数药物定为“高风险”产品。

截至2024年初，国内外药监部门尚未建立针对窄治疗指数药物药学方面的技术要求或指南。上海药品审评核查中心在全球药监部门现有监管研究成果和技术要求的基础上，借鉴知名跨国制药企业先进的药物研发及管理经验，率先起草制定了《窄治疗指数药物质量评价及标准制订的通用技术要求》，以期加强对窄治疗指数药物的管理，为该类药物质量评价及质量标准的制定提供参考依据，保证人民用药安全。标准发布后首先在执行单位赛诺菲（杭州）制药有限公司、上海复旦复华药业有限公司等8家单位试行，逐步形成可复制、可推广的经验和要求。

2主要技术内容

本标准以窄治疗指数药物全生命周期质量管理为核心，从质量评价和质量标准的建立等方面进行了规定。主要技术内容包括以下3个方面。

2.1窄治疗指数药物的质量管理

本标准要求应对窄治疗指数药物的全生命周期进行严格的质量管理，确保药物的关键质量属性在全生命周期各个环节都能够得到有效的维护和传递。同时，对质量保证体系、质量评价体系、风险防控体系进行要求，以及提出对产品不同阶段（研发、生产、流通、临床使用等）应关注的重点。

2.2窄治疗指数药物的质量评价

本标准对窄治疗指数药物的人体生物等效性试验和稳定性研究两方面的质量评价进行了规定。

2.3窄治疗指数药物质量标准的建立

应结合药品特性、体内外研究和临床使用监测数据等，建立科学合理的质量标准；充分考虑产品质量与个体内血药浓度波动、临床疗效的关系。重点对窄治疗指数药物的含量、含量均匀度及溶出度，释放度的分析方法及限度制定进行了要求。

3标准亮点

3.1填补窄治疗指数药学技术要求的空白

窄治疗指数药物属于临床使用风险高的一类药物，目前全球药监部门尚未建立针对这类药物药学相关的技术要求或指南。本标准提出，应加强窄治疗指数药物全生命周期的质量管理，通过有效的质量评价方法，围绕引起体内血药浓度波动的药品关键质量属性，制定科学合理的质量标准。本标准填补了国内外窄治疗指数药物药学方面技术要求的空白。

3.2成为国际化通行标准

本标准的制定借鉴了大量的国际技术要求，包括ICH指导原则、美国FDA监管科学研究成果、美国，欧盟／日本／加拿大等发达国家和地区及我国相关的指导原则、各国药典标准等，参考了全球跨国公司先进的质量管理理念，并结合了窄治疗指数药物研发、生产、流通、临床使用中的研究数据和临床监测数据，在全生命周期管理体系建立、质量标准分析方法及限度制定等方面具有先进性。2022年，本标准英文版General Technical Guideline for the Quality Evaluation and Standard Development of Narrow Therapeutic Index Drugs发布，进一步打破了交流限制，促进了团体标准国际化的进程。

3.3覆盖药品全生命周期

本标准提出窄治疗指数药物在研发、生产、流通、临床使用、上市后研究及监测等环节应重点关注的问题，同时对相关机构提出要求，实现了全方位、各环节窄治疗指数药物用药安全的保证。

4实施意义

本标准的实施意义：一是推动产业发展。本标准可向我国窄治疗指数药物相关指导原则、质量标准修订等方面进行转化，促进国家监管部门对窄治疗指数药物的监督与管理。同时，本标准提高了药品全生命周期管理、质量评价方法和质量标准制定的技术要求和操作规范，对窄治疗指数药物的高质量发展起到了重要的助推作用。二是提升产品质量。本标准促进了企业对已上市窄治疗指数药物的再评价、再研究的顺利开展，主动优化药品质量、提升药品质量标准，确保药品的质量可控性、安全性和有效性。上海多家执行单位顺利通过仿制药质量与疗效一致性评价。执行单位的产品质量、产品合格率及市场占有率提升，严重及新的不良反应下降。三是确保患者用药安全。本标准在提高药品质量的同时，对医疗机构提出完善临床使用管理制度、药物警戒报告制度、加强临床使用监测、积极为患者提供药学服务等，切实确保了患者合理用药及用药安全。