化学药品药学研究质量管理指南

2024-06-16

上海医药 2024年13期

关键词：药品实验质量

[2020-02-27发布2020-03-18实施）

前言

本指南按照GB/T1.1-2009给出的规则起草。

本指南适用于以药品注册为目的所进行的化药药品（包括原料药、制剂）合成、制剂、分析等药学研究活动。

本指南由上海药品审评核查中心提出。

本指南由上海医药行业协会归口。

本指南起草单位：上海药品审评核查中心、上海医药工业研究院、药物制剂国家工程研究中心、中国科学院上海药物研究所、上海应用技术大学、辅必成（上海）医药科技有限公司、上海惠永药物研究有限公司、上海医药行业协会。

本指南主要起草人：陈桂良、王方敏、翁志洁、奚泉、蔡正艳、吴泰志、何军、罗华菲、索瑾、象丽丽、甘莉、顾永明、吴浩、张景辰、陈超、陈莉莉、王佳静、周一萌、夷征宇、昊耀卫、朱蓓芬。

本指南首批执行单位：上海现代药物制剂工程研究中心有限公司、上海医药工业研究院、上海应用技术大学化学与环境工程学院、辅必成（上海）医药科技有限公司、上海惠永药物研究有限公司、中国科学院上海药物研究所（药物质量控制中心陈东英课题组）、上海亚虹医药科技有限公司。

本指南为首次发布。

1范围

本指南适用于以药品注册为目的所进行的化药药品（包括原料药、制剂）合成、制剂、分析等药学研究活动。早期探索性研究可以参照本指南。

2规范性引用文件

下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。

中华人民共和国强制检定的工作计量器具检定管理办法（1987年发布）

药品研究实验记录暂行规定（国家药品监督管理局2000年1月发布）

药品注册管理办法（2007年修订）

药品注册现场核查要点及判定原则（国家食品药品监督管理局2008年5月发布）

药品生产质量管理规范（2010年修订）

检验检测机构资质认定管理办法（国家质量监督检验检疫总局2015年4月发布）

仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则（国家食品药品监督管理总局2017年5月发布）

药物非临床研究质量管理规范（国家食品药品监督管理总局2017年7月发布）

中华人民共和国计量法（2018年10月修正）

中华人民共和国药品管理法（2019年8月修订）

实施强制管理的计量器具目录（国家市场监督管理总局2019年10月发布）

3术语和定义

下列术语和定义适用于本标准。

3.1早期探索性研究

新药在候选药物确定前的筛选研究、在处方工艺确定前的摸索研究等。

3.2关键批次

研究过程中对产品安全性、有效性和质量稳定性评价产生影响的代表性批次，应当包括但不限于质量研究方法学验证批次、稳定性研究批次、安全性评价研究批次、临床试验，生物等效性（BE）试验批次、注册申报批次等。

3.3研究机构

实施化学药品药学研究所需的人员、场所（可多个）和操作单元。

3.4关键试剂

参与产品制备过程，可能对产品质量造成较大影响的试剂；或用于质量评价过程，可能影响评价结果的试剂。

4一般要求

4.1总则

4.1.1为适应我国加入国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）后的研发全球化要求，提高化学药品研究和注册质量，促进化学药品药学研究机构的质量管理体系建设，参照我国现行法律法规，结合化学药品研究机构研究质量管理的实际情况，制定本指南。

4.1.2从事化学药品药学研究活动的机构应当建立药品研究质量管理体系，该体系应当涵盖影响药品研究和注册质量的关键要素，包括确保所研究的药品质量符合预定用途和注册要求的有组织、有计划的活动。

4.1.3本指南所描述的研究质量管理主要是针对化学药品药学研究阶段即非生产质量管理规范（Non-GMP）阶段，关于研究和生产阶段的划分可参考（但不限于）下表。

4.1.4旨在通过本指南的实施，使研究过程始终受控于所建立的质量体系下，保障药品研究过程的科学性、真实性和合规性，同时为产品后期生产工艺的确认、验证和质量保证提供重要依据，与生产阶段即生产质量管理规范（GMP）阶段实现良好衔接。

4.2质量管理

4.2.1药品研究机构应当建立符合药品研究质量管理目标的质量管理体系，将药品研究过程的真实、规范、完整的要求，系统地贯彻到药品研究和注册申报过程中，确保药品研究数据真实、准确、完整、可靠以及研究过程的风险可控。

4.2.2研发机构的高层管理人员对建立一个有效的质量管理体系以达成质量目标负最终责任，管理层应当采取以下措施保证质量体系的有效运行：

4.2.2.1参与药品研究质量管理体系的设计、实施、监测和维护。

4.2.2.2给予药品研究质量管理体系有力的支持，将质量管理体系的作用及意义在整个组织内进行明确和传达，并确保其得到有效的实施。

4.2.2.3建立一个有效的沟通途径，让研发人员可将质量管理体系运行过程中发现的相关问题及时反馈给管理层。

4.2.2.4定期组织实施质量体系管理回顾分析，对质量体系执行的有效性做出评价，对质量体系的适宜性、充分性进行评估，保证质量体系持续得到改进。

4.2.3药品研究机构应当建立相对应的职能岗位，对研究项目的立项、研究、进度控制、质量管理、注册申报等重要内容进行岗位职责归属，各职能岗位应当履行各自职责，以确保质量管理体系的顺利运行。

4.2.4药品研究机构应当通过分析药品研究整个过程的风险因素，以质量源于设计（QbD）理念为基础，构建药品研究风险管理机制，针对研究到注册等多个环节进行系统的研究设计和风险评估，从而对药品研究过程进行有效的质量控制。

4.2.5药品研究质量管理体系应当确保：

4.2.5.1药品的研究过程符合相关法规的要求。

4.2.5.2定期或不定期进行内部或外部审计，评估质量管理体系的适宜性、充分性和有效性，以保持该体系的持续改进。

4.2.5.3药品研究全程记录应当及时、真实、完整、准确。

4.2.5.4药品研究过程中出现的非预期异常结果和失败，均应当如实记录，并进行调查和分析，必要时采取纠正和预防措施。

4.2.6药品研究质量管理的基本要求：

4.2.6.1应当设置相关专职人员或部门，负责对药品研究项目的过程进行系统的规划和管理，以保证研究进度和研究质量。

4.2.6.2具有与岗位相适应的资质并经过培训合格的研究人员。国家相关法律法规对特定岗位的研究人员有资质要求或规定的，应当符合要求；国家没有明确资质要求的，应当按照研究机构制定的岗位职责和要求进行人员培训，考核合格后上岗。

4.2.6.3具有足够和符合要求的场地、实验设施、仪器设备和实验材料。

4.2.6.4建立文件管理体系、物料管理体系和相应的辅助措施。

4.2.6.5药品研究全过程应有记录，包括预实验和探索性研究数据，应当建立原始记录填写、审核的管理文件，对原始记录及时进行收集与审核，并归档保存。

4.2.6.6研究方案、研究结果和总结报告应当经过审核认可，在关键时间节点建立审查、确认、批准机制，对研究方案与研究实际执行、研究记录、研究实验结论、报告，进行关联性审核。

4.2.6.7建立完善的委托研究管理制度，及时对委托研究方案和研究结果进行跟踪和审核。

4.3组织机构和人员

4.3.1药品研究机构应当具有与药品研究项目相适应的研究部门、专业实验室和人员，以及保障药品研究顺利开展的支持性工作部门或人员，并有相应的组织架构和管理制度。在文件制度中应当明确关键人员及其职责要求，关键人员至少应包括机构负责人、项目负责人及质量负责人。

4.3.1.1机构负责人：对研究机构的组织和运行具有管理权并负责的人员，负责提供必要的资源、合理计划组织和协调。

4.3.1.2项目负责人：负责研究工作全面实施的人员，对整个研究的执行和最终报告负责。

4.3.1.3质量负责人：负责研究质量管理的整体工作，对研究和注册过程的质量管理负责。

4.3.2药品研究机构应当设置独立于研究活动之外的、负责研究质量管理的人员或部门，主要负责药品研究和注册过程的质量监督管理，参与所有与研究质量有关的活动，负责审核与研究质量有关的文件。

4.3.3研究人员应当具有与岗位相适应的资质，应当掌握与其研究相关的知识和技能，能够履行自己的职责。参与研究执行的所有人员有责任遵守研究相关的标准操作规程，及时、规范、完整地记录原始数据，并对数据的真实性和可靠性负责。

4.3.4药品研究机构应当对从事研究工作的人员进行岗前培训和定期培训，使研究人员及时学习、了解和掌握最新的法规、制度和技术要求。

4.4研究场所和设备仪器

4.4.1化学药品研究机构应当具备设计合理、配置适当的研究场所，并具备符合实验要求、安全要求和环保要求的温度、湿度、空气洁净度、通风、防爆和照明等条件。

4.4.2应当根据研究需要，划分相应的实验功能区。可以依据不同的功能要求对实验区域进行划分，如合成实验室、制剂实验室、分析实验室等；也可根据不同环境控制要求进行划分，如天平实验室、理化实验室等。

4.4.3根据所从事研究的需要，配置相应的实验设施。各类设施应当布局合理，环境条件及其调控应当满足不同实验要求和设施要求；各种实验设施应当保持清洁，运转正常。

4.4.4具有存放试剂、样品、供试品、标准品和对照品的设施设备，且应当满足样品的存放要求。具备设置符合要求的区域用于留样和稳定性考察样品的存放。

4.4.5具备保存实验方案、原始记录、实验数据、总结报告及相关文件的档案设施，满足档案的存放条件。电子档案存储的组件也应当采取安全措施，确保电子档案访问安全和存储安全，必要时可采用异地备份的方式进行保存。

4.4.6具有与研究实验相匹配的仪器设备。仪器设备放置地点应当合理，并有指定人员负责保管，定期进行检查、清洁保养、测试和校正，确保仪器设备的性能稳定可靠。

4.4.7研究所用的关键设备、仪器、量具、计表应当经过校准，并保证其在校准有效期内使用。如委托法定机构校准的，应有校准证书；如为自行校准的，所用校准器具应当符合国家有关规定，并按要求进行校准，确保校准记录的可追溯性。

4.4.8用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测方面的工作计量器具，已列入强制检定目录的，应当进行强制检定。未按照规定申请检定或者检定不合格的，不得使用。实行强制检定的工作计量器具的管理办法和目录，参见《中华人民共和国强制检定的工作计量器具检定管理办法》和《实施强制管理的计量器具目录》。使用强制检定的工作计量器具，研发机构应当按照规定将其使用的工具器具登记造册备案，并向其指定的计量检定机构申请周期检定。

4.4.9主要的研究设备和检验设备应有单独的设备编号和仪器使用记录，明确的操作规程，在确认的参数范围内使用。

4.4.10对关键仪器设备的验证、检查、测试、校正及故障修理，应当详细记录相关信息。应有明显的标识来表明仪器设备的状态，不合格的设备应有醒目的状态标识。

4.4.11关键仪器设备的摆放位置应当相对固定，如需要临时移动，应当进行相应的风险评估，必要时重新进行校准和检查。

4.4.12特殊的工艺设备，如压力容器需定期进行校验，操作人员应有特种设备作业人员证书，确保设备的正确使用和人员的安全。

4.4.13用于数据采集、传输、储存、处理、归档等的计算机化系统（或包含有计算机系统的设备）应当进行验证。计算机化系统所产生的电子数据应有保存完整的稽查轨迹。研究机构负责人要确保计算机化系统适用于其使用目的，并且参照国家相关法律法规的要求进行验证、使用和维护。项目负责人要确保计算机化系统得到确认或者验证，且处于适用状态。

4.5物料管理

4.5.1化学药品研究中使用的物料包括：原料、辅料、包装材料等材料，试剂、对照品、参比制剂、试制样品等相关物品。药品研究机构应当建立配套的物料管理体系。

4.5.2研究过程中使用的原料、辅料、包装材料应当符合下列要求：

4.5.2.1药品研究所使用的原料、辅料应有可追溯的来源并符合相关标准；关注物料质量对研究实验结果和结论的准确性的影响；对于生产厂家赠送的物料，需要供应商提供赠送证明，写明物料名称、批号、数量等基本信息。赠送的物料也应当符合一定的质量标准。

4.5.2.2实验用的原料、辅料、包装材料的贮存保管应当符合相关要求（关注有低温、遮光、避光、氮气保护等特殊储藏要求的物料），应当贴有标签，至少应当标明品名、批号、生产厂家、生产日期、有效期（或复检期）和贮存条件，在贮存和使用过程中应当避免由于标识问题而带来的混淆、差错的风险。对采用简易包装或是使用过程中更换了包装形式的物料，需关注不同的包装材质、密封方式等对贮存期内物料的质量影响。

4.5.2.3应当由指定人员保管，领用和使用做好记录和使用台账。

4.5.3研究过程中使用的对照品、参比制剂的管理应当符合下列要求：

4.5.3.1应当由指定人员保管，有可追溯的来源，有完善的标签，包括批号、有效期、含量或纯度等，领用和使用等过程应当做好记录和使用台账。

4.5.3.2贮存条件应当符合要求，贮存的容器应当贴有标签或备有台账，标明所贮存样品的品名、代号、批号、有效期和贮存条件等。

4.5.3.3在分发过程中应当避免污染或变质，分发的对照品、参比制剂应当及时贴上准确的标签。已取出的对照品、参比制剂不得倒回原容器中。使用后剩余的对照品、参比制剂应当密封完好，经管理员检查无误后可退回，并做好记录。

4.5.3.4参比制剂应有合法的来源证明，保留一次性进口批件、采购发票、药品外包装及供应商提供的质检报告（如有）等材料，在使用过程中应当做好台账记录，台账和实物数量相符，使用情况应当可溯源。

4.5.3.5已过效期或受污染、变质的对照品、参比制剂应当按相关规定进行销毁，并有销毁记录。

4.5.3.6根据研究需要，定期对国家药品标准物质供应情况进行查新和记录。

4.5.4研究过程关键试剂的管理应当符合下列要求：

4.5.4.1应当由指定人员保管，有可追溯的来源，有完善的标签，包括品名、批号、有效期、含量或纯度、浓度等，标定、领用和使用等过程应当做好记录和使用台账。

4.5.4.2贮存条件应当符合要求，贮存的容器应当贴有标签，标明品名、代号、批号、有效期和贮存条件等。

4.5.4.3在分发过程中应当避免污染或变质，分发的试剂应当及时贴上准确的标签，已取出的试剂不得倒回原容器中。

4.5.4.4实验用水应当符合实验要求，配制的溶液应当贴有标签，标明品名、浓度、贮存条件、配制日期及有效期等，必要时进行定期复测，确认其稳定性。

4.5.4.5易制毒、易制爆、剧毒、危险品类试剂、对照品应当按照国家相关规定管理，研究机构应当具有采购和使用的相关资质，保证使用过程中的严格管理。

4.5.4.6已过有效期或受污染、变质的试剂应当按相关规定进行销毁，并有销毁记录。

4.5.5研究过程的试制样品是指处方工艺基本确定后，在研究机构制备的小试或中试规模的最终产品样品，试制样品管理应当符合下列要求：

4.5.5.1应有标签，包括品名、批号、生产日期等。存放应当符合预定的贮藏条件。

4.5.5.2用于注册申报的关键批次的试制样品应有使用、寄送、回收、销毁等记录台账。

4.5.5.3作为注册申报用的试制样品至少保留到药品有效期后1年或保留至注册审评结束。

4.5.6在研究过程中，关键的原料、辅料、包装材料等物料新增或变更供应商时，需进行评估和登记，并保留变更记录，确保物料来源的可追溯。

4.5.7不合格的试剂、对照品、供试品、原料、中间产品、待包装样品和试制样品的每个包装容器上均应有清晰醒目的标识，必要时应当在隔离区内妥善保存，销毁时应当留有能够清晰追溯数量的销毁记录。

4.5.8麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、管理应当执行国家有关的规定。

4.6文件及档案管理

4.6.1原始记录是指在药品研究过程中，用实验、观察、调查或资料分析等方法，根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表等原始资料。原始记录的管理应当符合下列要求：

4.6.1.1原始记录应当真实、及时、准确、完整、可溯源。字迹清晰、易读，不易擦除，且连续记录。使用规范的专业术语，采用国际标准计量单位，有效数字的取舍应当符合实验要求，常用的缩写应当符合规范。

4.6.1.2原始实验记录应当使用研究机构统一专用的带有页码编号的实验记录本、科技档案专用纸或者能自动打印记录、图谱和曲线图等的仪器设备。实验记录本或记录纸应当保持完整，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。不得缺页或补页；如有缺页或补页，应当详细说明原因。

4.6.1.3原始记录中的实验图片、照片可粘贴在实验记录的相应位置上，并在边缘由操作者签名，电子图片编号后可另行保存。用热敏纸打印的实验记录，应当保留其复印件。原始记录应当妥善保存，避免水浸、墨污，保持整洁、完好、无破损、不丢失。

4.6.1.4记录的任何更改应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。

4.6.2与研究有关的原始记录都应当保存，以保证药品研究、质量控制和质量保证等活动可以追溯。药品研究机构应当建立文件档案管理制度，由指定人员负责对档案文件的管理。药品研究和注册文件的档案管理，应当符合下列基本要求：

4.6.2.1研究相关文献、研究方案、原始实验记录、实验设备使用记录、实验过程中出现的问题记录、研究方案变更记录、总结报告、申报资料等各种书面文件和电子文件等应当及时整理，分类、分阶段进行编号和归档。研究机构应当建立相关制度，明确各类文件归档的时限、流程和档案管理要求。

4.6.2.2应当对归档的研究资料建立目录，方便进行快速检索。

4.6.2.3药品研究资料应当按有关规定进行保存和管理，建议长期保存。研究机构可保存至药品上市后5年，于期满后将档案移交给药品上市许可持有人，并建议药品上市许可持有人至少保存至药品撤出市场后5年。

4.6.2.4借阅存档的研究资料应当遵循相应的操作规程，避免遗失。

4.6.2.5超过保存期的文件应当按相关规定进行粉碎或用其他方式销毁，不得随意丢弃，销毁应当经过审批，并有销毁记录。

4.7电子数据管理

4.7.1当使用计算机化系统用于电子化采集、处理、报告或储存原始数据时，电子记录系统的验证项目应当根据系统的基础架构、系统功能与业务功能，综合系统的新颖性与复杂性等多重因素，确定验证的范围与程度，确保系统功能符合预定用途。应当在计算机化系统使用维护中规定系统出现故障或损坏时的应急预案及进行处理的方式及程序，必要时对该操作方式及程序的相关内容进行验证。

4.7.2应当设置计算机系统的用户访问权限，通过访问权限级别来保证员工只能访问与他们的工作职责相适应的功能区。涉及药品研发质量管理规范数据相关活动的人员应当经过数据可靠性培训。

4.7.3计算机化系统中应当建立数据审计追踪系统，用于记录数据的输入和修改以及系统的使用和变更。不得关闭计算机化系统的审计追踪功能，不得修改审计追踪产生的数据。

4.7.4应当建立相应的电子数据审核和复测操作规程，确保数据处理过程受控；如需对异常、超标的检测结果进行重复检测，应当经过调查，需有充分理由说明和文件依据。

4.7.5尽量通过调节自动积分参数来进行合理的积分；在自动积分无法得出正确积分的情况下，适宜的手动积分可接受，但需有充分的理由说明和文件依据。

4.7.6用电子方法保存的记录，应有适宜的方法进行备份，以确保记录的安全，且数据和资料在保存期内应当容易获得和读取。当一个计算机系统的现行功能实施不再适用，或执行一个新系统替代原有系统时，应当确定原系统电子数据是否应按照规定的要求存档备份，并确保备份数据能够还原。

4.8研究工作的实施

4.8.1药品研究过程应当建立在科学基础上，遵循QbD理念和药物研究的国内外相关技术指导原则，在研究过程中逐步完善药品的药学研究内容。

4.8.2药品立项的评估应当充分，根据国家产业结构调整方向，综合考虑立题合理性、临床需求、市场供求情况、国内申报和批准情况、国内外市场、专利期等，严控药品立项。

4.8.3药品研究开始前，应当制定项目的研究方案，研究方案可包括研究项目的名称或代码、研究人员及分工、开发目标、开发方案、计划进度、费用预算等。并建立严格的研究流程，确保整个流程的可操作性和科学性。

4.8.4研究负责人应当全面负责研究项目的运行管理。研究负责人管理和控制好研究节点，以确保研究按照既定计划及质量目标有序进行，并整理实验进展等提交研究阶段性总结。

4.8.5研究过程中，如因实验结果与预期不符等原因，需调整研究方案时，应当做好相应的变更记录，包括变更内容、原因及日期，并与原始研究方案一起保存。

4.8.6研究工作结束后，研究人员应当撰写总结报告，并经研究项目负责人和质量负责人签字确认后归档。

4.8.7研究机构应当对药品研究过程中的数据可靠性负责，包括产生数据的设备应当经过校准、确认和维护，产生、储存、分配、维护及归档电子数据的计算机化系统应当经过验证，分析方法和生产工艺应当经过确认或验证，数据应当经过审核，对关键批次的偏差、异常值、超标结果等应当经过调查，应当建立完善的工作流程减少差错的发生等。

4.8.8研究数据的可靠性应当符合国家药品监督管理局最新发布的法规要求。发现违反数据可靠性要求时，应当进行全面调查评估，并采取纠正和预防措施，涉及药品申报资料或影响药品质量，且可能对患者产生不利影响的，应当立即采取风险管控措施，并按照相应法规的规定报告药品监督管理部门。

4.8.9药品研究过程如有委托给其他研究机构完成的研究项目，委托研究机构应当对受托方提供的所有研究数据的真实性、完整性、规范性、准确性、适用性和符合性等进行确认，包括以下事项：

4.8.9.1拟用于药品注册申报的委托研究项目，应当委托具有相应资质的研究机构进行，必要时应当开展对受托方的质量审计。

4.8.9.2应当与受托方签订书面协议，确定双方在与质量相关活动中的职责及沟通程序。

4.8.9.3必要时，委托方的研究负责人应当在研究开始前对受托方提供的实验方案和计划进行确认；在实验过程中，根据项目进展情况，对受托方进行阶段性实验数据和实验记录等进行审查。

4.8.9.4要求受托研究单位提供加盖公章的报告或图谱。必要时提供计量认证证书、仪器校验证书等资质证明文件。

4.8.9.5实验结束后，委托方的研究负责人应当对受托单位出具的实验报告、原始记录、图谱等进行确认，并及时进行归档。

4.9实验室安全管理

4.9.1实验室应当建立事故处理应急预案，实验人员应当熟知消防器材放置位置并了解使用方法，熟知常见意外情况处理方法。

4.9.2注意用电用气安全，定期检查电源设备，大功率设备应当注意避免电路过载。

4.9.3实验室严禁明火，若必须使用，应当经过批准，操作时不得离人离开实验室。

4.9.4实验结束后应当及时清场，设备器材归位，关闭水电。