基于MRI影像组学在乳腺癌腋窝淋巴结转移评估中的研究进展

王元皓，鲁际

三峡大学第一临床医学院 放射科，湖北 宜昌 443000

引言

乳腺癌是全球最常见的癌症之一，其发病逐渐年轻化，总死亡率逐年上涨，目前已成为女性癌症死亡的最主要原因[1-2]。有研究表明，乳腺癌患者5 年相对生存率高达98.6%[3-4]，但存在腋窝淋巴结转移（Axillary Lymph Node Metastasis，ALNM）的乳腺癌患者生存率仅为84.4%[5]。因此ALNM 情况对患者的预后判断、肿瘤分期、治疗方式选择具有重要意义[6]。目前临床上常根据腋窝淋巴结清扫以及前哨淋巴结活检来对ALNM情况进行评估。但腋窝淋巴清扫由于具有侵入性，患者常伴有手臂水肿、神经损伤、切口感染等并发症；前哨淋巴结活检相对创伤较小，但具有一定假阴性率。一项研究表明，前哨淋巴结转移阳性与ALNM 阳性并不是完全对应的，高达40%～70%的前哨淋巴结活检阳性患者并没有发生ALNM，但却接受了不必要的腋窝手术治疗[7]。因此，开发一种新的非侵入性检查方法以评估术前腋窝淋巴结状态、指导临床决策具有非常广阔的前景[8]。

影像组学作为一种无创且能高通量挖掘影像特征的新技术，可将影像定量分析与机器学习方法结合起来，被认为是人工智能的一种形式。影像组学因能够通过提取高维定量图像特征来为临床提供非侵入性生物标志物而逐渐兴起，成为近年来国际科技研究的前沿和热点，在预测乳腺癌ALNM 方面具有巨大的潜能。在乳腺癌领域，较多文献研究了基于MRI 影像组学的乳腺癌诊断、乳腺癌新辅助治疗评估、乳腺癌分子分型预测等[9-12]。然而，目前关于MRI 影像组学对乳腺癌腋窝淋巴结状态预测的研究较少，仅Ye 等[13]探讨了影像组学在预测乳腺癌ALNM 中的应用现状，马芹芹等[14]探讨了MRI预测乳腺癌ALNM 的研究进展。本文综述了基于MRI影像组学在乳腺癌ALNM 评估中的研究进展，以期促进其在临床上的应用。

1 影像组学的概述及流程

影像组学研究大多关注其在肿瘤学领域的应用，通常第一步是获取图像。定量成像生物标志物联盟和定量成像网络已经在定量成像领域定义了标准化的成像协议和建议[15]，以提高影像组学研究的可重复性，但这仍然是目前限制其临床应用的最大缺陷之一。

影像组学流程包括以下部分或全部步骤：① 对图像进行分割，是指对感兴趣区域（Region of Interest，ROI）的分割，也就是在图像上勾画出ROI，从而针对这一特定区域计算出影像组学特征；② 图像特征提取，图像分割得到ROI 后，就可以进行定量影像组学特征的提取和分析；③ 特征选择，如最小绝对收缩和选择器操作（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator，LASSO），选择图像的最相关特征；④ 建立预测模型，通过建立的预测模型对来自不同患者的影像学图像进行预测[16]。

1.1 图像分割

图像采集后的辐射组学工作流程的第一步是ROI 分割。这是一个重要的步骤，因为所有后续步骤都依赖于ROI 分割。分割可以通过手动执行、半自动执行或自动执行实现。ROI 分割的程度影响影像组学分析的结果，以整个肿瘤作为ROI 会包含更丰富的肿瘤特征。有研究表明3D 分割在肿瘤异质性方面优于2D 分割[16]。

1.2 图像特征提取

影像组学特征通常从常规医学图像中提取，再将有关ROI 图像的信息进行解码。ROI 可以手动、半自动或自动勾画，与手动区域勾画相比，自动勾画提取的纹理特征具有更高的可重复性[17]。从ROI 中提取特征是使用特定的算法进行的，因此是客观的成像特征，具有最常见特征的标准数学定义[18]。

1.3 图像特征选择

常将影像组学特征分为形态特征、一阶统计学特征、纹理特征、高阶特征以及基于模型变换的特征[15]。形态特征描述了病变形状的不同方面，如体积、表面积、凸度或边界的异质性。基于直方图的特征表征体素强度的直方图，包括平均值、标准差和与直方图形状相关的参数，如偏度和峰度。纹理特征侧重于体素强度的空间排列，试图根据异质性、随机性、簇的存在或特殊的信号方向来捕捉其分布的不同属性。以上所有特征都可以通过图像本身计算出来，或者经过数学变换，如小波的拉普拉斯高斯，从而得到所谓的基于变换的特征。虽然可以计算数百或数千个特征，但只需要选择更少的特征来计算临床有价值的影像组学特征即可。在相同的实验条件下重复获取图像时，其值不稳定的特征（称为不稳定或不可重复的特征）应通过相关研究在临床环境中进行测试-再测试来识别、筛除[19]。

通常，研究中提取的特征数量（P）和实际招募的患者数量（N）之间仍然存在巨大的差距，通常P＞N。由于是对数据集“噪声”而不是真实的生物学行为精确建模，具有在实验数据集中建立高预测精度但结果普适性极差的影像组学模型的风险。为了克服这一问题，特征选择和降维尤为重要，因此可以采用不同的方法，包括严格的算法、主成分分析、LASSO，并使用选定的特征构建模型以满足特定需要。对于分类问题（如良性病变与恶性病变），可使用包括支持向量机（Support Vector Machine，SVM）、XGBoost 以及随机森林在内的各种分类器。为了预测如生物标志物的表达等连续变量，通常使用各种回归方法，包括线性回归、正则化线性回归和随机森林。为了预测生存率，最后建立带有或不带LASSO 方法的Cox 回归模型。

1.4 建立预测模型

大多数影像组学研究涉及与信号处理相关的生物医学成像技术和适当的人工智能应用，这是一个广泛的计算技术领域，包括机器学习和深度学习算法，后者通常是“黑盒”和神经网络，在模型建立步骤中对人工输入的依赖性较低[17]。考虑到影像组学研究中获得的大量特征以及所涉及的往往是非线性关系，与传统的推理统计学相比，这些技术在临床预测建模中提供了更好的方法，如果应用得当，就可限制模型的过度拟合。由于许多针对乳腺癌的影像组学研究仅限于单中心数据，缺乏外部验证，因此可以采用留一法、K 折法或自举法进行交叉验证，将数据分成训练组和验证组[17]。

最佳的验证方法仍然基于多中心研究外部数据集独立验证，然而，获得多中心的数据具有一定难度，除非建立一个如癌症基因组图谱计划开放的数据库来获得外部验证数据。

2 MRI影像组学在乳腺癌ALNM评估中的应用

2.1 MRI多参数成像诊断ALNM

临床评估腋窝淋巴结状态主要基于侵入性操作，效率较低，且可能导致假阴性率。术后发生的并发症也会影响患者预后。非侵入性、精准地预测ALNM 可避免非必要的腋窝淋巴结活检或清扫术，现已成为研究热点。良恶性淋巴结在大小、边界、淋巴结门是否存在、周围脂肪间隙清晰与否、扩散加权成像（Diffusion Weighted Imaging，DWI）信号和表观扩散系数值方面存在显著差异。MRI 是检测ALNM 最准确的成像方式。MRI 中乳腺癌淋巴结转移的可疑特征包括淋巴结的大小、形态特征、周围水肿与对侧腋窝不对称。影像组学从MRI图像中提取人眼无法识别检测到的特征。动态对比增强磁共振成像（Dynamic Contrast Enhanced Magnetic Resonance Imaging，DCE-MRI）序列是原发性肿瘤鉴定的首选序列，也是影像组学中最常用的序列。因此，基于MRI 的影像组学比其他成像方式影像组学更受关注。在迄今发表的相关文献中，影像组学已被发现在预测乳腺癌患者的腋窝淋巴结状态方面具有中等到良好的诊断效能，曲线下面积（Area Under Curve，AUC）值为0.60～0.90。

2.2 影像组学预测ALNM

结合影像组学特征和临床特征进行预测，进一步改善了对淋巴结状态的预测模型效能。Dong 等[20]首次使用基于T2-FS 和DWI 序列的影像组学来预测BC 患者的ALNM 状态，表明T2-FS 和DWI 组合得出的特征的预测性能（AUC 值为0.805）在单独使用时优于T2-FS和DWI（AUC 值分别为0.770 和0.787）。Chai 等[21]比较了增强前和增强后MRI 成像序列的不同诊断能力，表明术前原发乳腺癌的影像组学特征与ALNM 相关。Liu等[22]的研究证明，通过应用3种不同的分类器（SVM、logistic 回归和XGboost），使用基于DCE-MRI 的影像组学预测ALNM，最终发现基于DCE-MRI 图像的SVM结果具有最佳的分类效果（准确度为85%，AUC 值为0.83)。在Cui 等[23]的研究中，与K-临近算法和线性判别分析相比，SVM 的准确度也最高（89.54%）。Cui 等[23]的研究表明，形态和纹理特征的组合具有最优预测效能的表现，此外，Cui 等[23]还建立了一个对形态和纹理特征进行评分的诺模图，以计算发生ALNM 的概率。Han 等[24]开发了结合影像学特征、MRI 报告的腋窝淋巴结（Axillary Lymph Node，ALN）状态和ALN触诊的诺模图，该诺模图显示了比单纯影像组学模型更好的预测结果，也研究了区分转移淋巴结数目的影像组学特征（少于2 个阳性结节/多于2 个阳性结节）。MRI影像组学不仅能对腋窝淋巴结本身进行评估，还能通过分析临床与影像学特征预测ALNM，对于临床工作有非常重大的意义。

2.3 影像组学结合临床病理特征预测ALNM

Liu 等[25]评估了将DCE-MRI 影像学特征与临床病理特征相结合以提高ALNM 的预测性能的首次尝试，指出其预测性能与Dong 等[20]的预测性能相当。研究显示，并非所有医院都会使用DWI，仅使用T2-FS 序列建立的模型性能也不如DCE-MRI。Tan 等[26]仅基于T2-FS 图像预测了乳腺癌的ALNM，并采用线性回归模型（AUC 值为0.805）建立了包含放射学特征和临床病理特征的诺模图，同时绘制了校准曲线，以评估诺模图预测的ALNM 概率与实际结果的一致性。Shan 等[27]验证了诺模图模型来检测侵袭性乳腺癌患者的ALNM，该模型包含了动力学曲线模型和仅从DCE-MRI 中提取的5 个放射学特征，AUC 值为0.86。Yu 等[28]研究了早期乳腺癌患者，开发并验证了一种影像组学-临床诺模图，该诺模图模型根据ALNM 风险成功地对患者进行了分类。此外，该研究团队还开发了诺模图，以提供乳腺癌患者早期ALNM 和疾病复发风险的个体化预测。还有研究显示，个体化模型的预测效能与临床模型差异无统计学意义[28]，其中影像组学标签的贡献较小，可能由于纹理特征仅反映病灶特征，却不能反映与乳腺癌转移相关脉管受侵及毛刺等周围特征，即单纯影像组学分析难以全面反映乳腺癌ALNM 的复杂病理生理机制。

2.4 影像组学结合瘤内+瘤周特征预测ALNM

经查阅相关文献，截至目前，关于乳腺癌的影像组学研究大多都聚焦于瘤内[29]，仅有少部分研究瘤周区域，Thrall 等[30]研究首次证明了用DCE-MRI 瘤内和瘤周影像组学特征预测乳腺癌新辅助化疗病理完全缓解的可行性。Prud’ Homme[31]提取了肺结节和结节外30 mm的影像特征，其预测性能AUC 值从0.74 提高到0.80。Kim 等[32]利用瘤周和瘤内的DCE-MRI 成像影像组学特征评估乳腺癌患者在新辅助化疗后能否获得病理完全缓解，结果显示瘤内影像特征结合瘤外2.5～5.0 mm 的瘤周影像特征可以预测乳腺癌患者获得病理完全应答的能力。有研究表明[33]，瘤周的DCE-MRI 强化模式与乳腺癌的化疗反应、局部复发和5年生存率相关。在Tozaki等[34]的一项研究中发现，乳腺MRI 发现的瘤周水肿分级与肿瘤复发存在相关性。目前瘤周影像特征的生物学机制及其与临床病理学的关系尚不清楚。有研究表明，乳腺肿瘤周围组织的生物学变化可能是潜在的预后标志物，如肿瘤周围淋巴管、微血管侵犯[35]，肿瘤周围水肿等。Meisamy 等[36]认为血管内皮生长因子-C/D 诱导的瘤周淋巴管生成可能是导致转移的机制之一。在Bolan 等[37]的研究中，癌症患者的预后与肿瘤坏死因子信号通路相关，该信号通路参与了微血管生成、癌细胞侵袭和转移。瘤周的影像组学特征如何反映潜在的生物学变化尚需要进一步研究。肿瘤外5.0 mm 的瘤周DCE-MRI 图像中包含了关于肿瘤转移的有价值信息，瘤周微环境信息的添加可以显著提高传统瘤内模型的预测效能。早期肿瘤在形态、大小和信号尚未出现明显变化时已发生癌细胞浸润，并引起肿瘤微环境改变。传统影像检查在评估肿瘤微环境变化方面的价值有限，也难以早期诊断乳腺癌ALNM，因此，在未来的肿瘤影像研究中应该高度重视并纳入瘤周环境的评估，尽早应用影像组学方法对瘤周微环境进行特征提取，并对乳腺癌ALNM 进行预测，以便个性化地早发现、早诊断、早治疗乳腺癌的ALNM。

3 总结与展望

随着更多的研究展开，影像组学领域发表的文献数量正在迅速增长。在未来，影像组学可能成为基于MRI的肿瘤评估的标准，人工智能算法完全可以在放射科医生的精确指导下进行复杂数据的分析。

目前，影像组学是一种很有吸引力的研究技术，尚未完全应用于临床，仍需进行多学科和转化性研究，收集大规模实施影像组学所需的大量数据。首先，由于采集图像的机器、机器所用参数、图像重建算法没有统一标准，获得的图像质量各异[38]，因此有研究如Zhou 等[39]提出了一些处理多中心数据的技术，基于方法透明度并使用标准化采集技术和高质量数据开发的影像组学模型来克服由于中心工作流程差异而产生的混杂因素。其次，影像组学分析的样本大小是预测模型中的另一个关键问题：样本越大，预测精度越高，同时可以通过使用人工智能技术和深度学习算法来获得更稳定的结果。最后，研究的样本还不够大，目前研究的模型还需要进一步在更大的多中心数据集中进行验证。

综上所述，影像组学在乳腺癌研究中的应用具有广阔的潜力和发展前景，但影像组学在临床上的应用仍然有一定阻碍。如果将来能在影像图像标准化、扩大数据量、建立多中心数据集、发展人工智能技术和深度学习算法方面进一步研究突破，影像组学在临床的应用中将更值得信赖。