基于肠道微生态探讨肺肠相关在小儿肺炎中的应用

李浦光,王梦琦,劳慧敏

(1. 山东中医药大学第一临床学院,山东 济南 250355;2. 山东中医药大学附属医院,山东 济南 250011)

儿童肺炎是由病原微生物、免疫损伤和药物等因素引起终末气道、肺泡和肺间质感染的一种呼吸道疾病[1]。部分肺炎会引起全身多器官衰竭,甚至死亡,严重危害儿童健康。临床发现,一部分儿童肺炎以发热、咳嗽、喘息、咳痰为主症,伴见纳谷不振及便干难下等胃肠道症状,提示除外肺部炎症表现,病程中存在胃肠道稳态失衡,可导致病情进一步加重[2]。西医治疗本病采用抗生素或抗病毒药物对症处理,无特异性治疗[3]。中医学在“肺肠相关”理论指导下对呼吸道疾病进行辨治,优势突出,可明显减轻咳喘症状,同时改善肠道功能紊乱[4]。

近年来,随着微生物分析技术的不断提高,许多研究表明肠道微生态与呼吸道疾病有着密切联系[5]。肠道微生态可通过定植菌群、代谢物和肠黏膜刺激免疫细胞,从而激活机体自身免疫,影响儿童肺炎的发生发展,这就与中医脏腑理论中“肺肠相关”理论不谋而合。中医认为肺与大肠相表里,内外相连,阴阳和合,生理上互相协调,病理上相互影响,易出现合病或并病,常通过肺病治肠、肠病治肺等方法来达到互治和兼治的目的。基于此,本文将从“肺肠相关”理论入手,探讨肠道微生态对儿童肺炎的影响,以期为临床治疗本病提供依据。

1 “肺肠相关”理论分析

1.1“肺肠相关”的中医认识 “肺肠相关”的理论最早见于西汉时期的《黄帝内经》,其中明确记载了“肺合大肠,大肠者,传导之腑”的理论,阐释了肺肠之间存在着内在联系。之后隋代巢元方在《诸病源候论》言及“大肠为腑主表,肺为脏主里”的观点,进一步论述了肺肠脏腑内外分工,相辅相成的关系。唐代孙思邈总结前人经验,凝练出“肺与大肠相表里”的中医理论,并遵其要旨,将“肺肠相关”理论积极运用于临床实践,此后“肺肠相关”理论为后世医家所不断扩展应用,并逐步完善[6]。

经脉络属奠定了肺肠相关理论的“表里”基础。张介宾在《类经·经络类》中提道:“手太阴之络名列缺……此太阴之络别走阳明……以其相为表里,故互为注络以相通也。”手太阴肺经与手阳明大肠经相互络属,手太阴肺经属肺络大肠走行在内,手阳明大肠经属大肠络肺运行于外,内外照应,又在指端交接相连。上下相随,内外相配,肺肠两经彼此经气相通,又相互络属,同时经脉的运行和流注更确立了脏腑之间息息相关的“表里”对应关系。一表一里,一阳一阴,阴阳的对立统一推动着肺肠之间功能运转的动态平衡。若阴阳和合,肺宣肠降,肺降肠升,而气机升降有常。肺润肠濡,水液亦能输布平衡;若阴阳不和,动态平衡被打破,则出现脏腑功能紊乱的现象。肺气亏虚,则大肠传导无力,反之,大肠腑气不降,肺的宣降功能亦会失常。若肺热耗液伤津,肠道失润,必干涩难下,反之肠枯腹结,亦会出现肺阴亏虚。由此,肺与大肠通过经络表里相联系,构成动态的阴阳平衡,对临床肺肠相关疾病的诊治具有重要的理论指导意义。

1.2“肺肠相关”的临床应用 “肺肠相关”理论表现在生理功能上相互协调,病理变化上相互影响。胃肠道疾病往往会加重肺部的炎症感染,肺系疾病也会出现胃肠道症状[7],常出现合病和并病的情况,于是临床应用中逐渐延伸出了肠病治肺、肺病治肠和肺肠同治的治疗方针。《内经》中提到“病在上,治之下”,民国名中医秦伯未遵其要旨提出“肺肠原表里相属,欲固其肺,先清其肠。即从根本立方,俾收滋养奇功”。攘外必先安内,若病起于肠而见于肺,则当先治肠,平衡其气机运行,稳定其水液输布,则肺邪不攻自破。因此,在诊治呼吸道疾病时,灵活运用肺病治肠和肺肠同治的方法往往可以取得良好的疗效。

1.2.1肺病治肠 《金匮要略浅注补正》云:“以证随其所得攻治之法……则知心病治小肠,肺病治大肠,肝治胆,脾治胃,其余皆不外此。”黄元御在《长沙药解》中提到“以肺与大肠,相为表里,肠陷而利作,则肺逆而痛生”。腑气不通,上逆迫肺,使肺失宣降,郁而化热,从肠治肺,使腑气得通,则肺热得泻。文献研究发现,肺肠相关之肺病从肠论治的理论在肺炎治疗中发挥了显著作用,可缓解呼吸道症状,减轻肺部炎症。临床研究则显示,在小儿病毒性肺炎的治疗中,选用滋阴增液、泻热通便的增液承气汤无论在止咳、退热、平喘和缩短病程方面都要优于西药治疗,说明肺病治肠理论指导下的临床治疗方案疗效显著[8]。另有文献表明,多种益生菌的使用能够调节肠道微生态,增加肠道菌群的数量和丰度,以此来遏制哮喘、肺炎和慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病的发展[9-10]。此外,师为人等[11]发现急性肺损伤模型中存在肠黏膜损伤,采用具有改善中焦湿热的王氏连朴饮进行干预,发现肺部炎症与肠黏膜损伤均有显著改善。这与中医肺病治肠理论不谋而合,均是肺肠相关理论在肺炎治疗中的体现。

1.2.2肺肠同治 结合肺肠相关理论,在治疗中同时兼顾两脏腑的治疗,以达到事半功倍的效果。如《医醇賸义·秋燥》中有云:“肺与大肠相表里,补其脏必兼疏其腑,泻其腑必兼顾其脏,此脏腑相连,不可分割之定理也。”在实际应用中,张锡纯治疗疫病时认为,不仅要使用祛风解表类药物,同时还应使用硝黄类药物以泻代清,达到肺肠同治的效果[12]。罗永宽[13]将肺炎患者分为观察组和对照组,观察组应用清肺化瘀泻肠法治疗,对照组用抗生素进行常规治疗,观察组的痊愈率明显高于对照组。提示在常规治疗方案的基础上强化肺肠同治思维,能加速肺炎患者的康复进程。实验研究方面,Song等[14]则利用16S rDNA光照测序发现,青藤碱能提高肺损伤模型小鼠的肠道微生物群的丰富度,通过恢复肠道屏障来减轻肺部炎症反应,修复小鼠肺损伤,在分子领域体现了兼顾肺肠在呼吸道疾病治疗中的重要性。古今中外,肺肠同治的相关理论不断完善和发展,给予临床工作者多样的角度和诊治方法。

2 肠道微生态与儿童肺炎

2.1肠道微生态 肠道微生态作为肺肠相关理论中“肠”的具象化代表,也是其关键靶点,在近年来的肺系疾病治疗中备受瞩目。肠道微生态通常指的是宿主胃肠道上定居的各种微生物群落及其所生活的环境,肠黏膜结构及功能维持整个系统的正常运行,而肠道菌群是其核心部分。现已发现超过1 000种细菌,包括双歧杆菌属、拟杆菌属、真菌、梭菌属和乳酸菌等[15],这些肠道菌群与人体表现出了一种明显的共生关系。人体为肠道菌群提供必要的繁殖场所和营养,而肠道菌群为人体主要营养物质的合成与代谢、免疫系统的发育提供支持。肠道有益菌群可以通过分泌抗菌肽来消除其他有害菌群竞争,降低内毒素释放,防止肠道菌群失调,提高肠道免疫功能,参与整体免疫系统特别是肺部炎症反应[16]。同时,近期研究热点表明,肠道菌群的代谢产物短链脂肪酸(SCFAs)可以减缓肺部炎症反应,并通过激活肠上皮细胞胞外激酶ERK1/2介导的信号通路,诱导释放细胞因子TNF-α和趋化因子IL-8,促进淋巴细胞和中性粒细胞的运输以此遏制肺炎的发展[17]。此外,肠道微生态中的肠黏膜系统同样发挥着免疫作用。其上皮细胞中有包括CRP在内的物质可以防御肺炎链球菌等细菌的定植,并通过经典途径激活补体调整吞噬作用,抑制细菌对上皮细胞的附着,从而清除在上呼吸道定植的肺炎链球菌[18]。总之,肠道微生态在全身的免疫系统中发挥着举足轻重的作用,结合以肠治肺,肺肠同治的“肺肠相关”理论,通过改变肠道微生态来治疗小儿肺炎等上呼吸道疾病。

2.2儿童肺炎可引起肠道微生态改变 肺炎儿童的肠道微生态相较于正常儿童也会有不同的改变。从21世纪开始,肺炎患儿肠道菌群的变化就已备受瞩目,人们有意识地调查处于肺炎状态下的婴儿肠道菌群的变化。彭常军等[19]观察了20例肺炎患儿肠道菌群与健康患儿肠道菌群的差异,发现正常婴儿肠道的优势菌群为厌氧菌,其中尤以双歧杆菌为主,而肺炎婴儿的厌氧菌总数减少,提示了儿童肺炎有不同程度的肠道菌群失调。近年来,随着技术的不断进步,朱敏等[20]利用Illumina高通量测序分析肺炎婴儿与正常婴儿肠道菌群的差异,发现肺炎婴幼儿优势菌群以大肠杆菌志贺菌、肠杆菌和肠球菌为主,而正常同龄婴幼儿肠道菌群则以拟杆菌属,双歧杆菌属、肠杆菌、乳酸菌属和产气荚膜梭菌为主[21]。

另有文献报道,重症肺炎新生儿体内条件致病菌大肠埃希菌、乳杆菌和肠杆菌的数量较正常新生儿数量上升,双歧杆菌等益生菌的定植则被抑制,导致应激反应异常表达,免疫功能异常[22],加速病情进展。提示重症肺炎患儿存在肠道菌群比例被破坏而出现失衡状态,同时肠道失衡状态又会加重患儿肺炎病情发展。长期反复发作的肺炎同样会对儿童肠道微生态造成危害。彭韶等[23]采用16Sr RNA荧光定量PCR技术对正常儿童、急性肺炎儿童和长期反复肺炎儿童的肠道菌群进行测定,反复组的双歧杆菌数量要少于正常组和急性组,与之相对的则是反复组大肠杆菌数量高于急性组和正常组,相较于急性发作的肺炎,反复多次的肺部炎症反应会进一步加剧儿童肠道紊乱,黏膜通透性增加,削弱肠道屏障作用,诱发炎性反应,以至于影响肺炎愈期。多次感染肺炎的儿童有较大概率存在肠道微生态失调的现象,免疫系统功能下降,对呼吸道病毒的抵抗力减弱,因此,改善肠道微生态平衡可以有助于预防儿童肺炎的长期反复发作。

因此,儿童肺炎病原体感染的程度和频次都会不同程度地扰乱肠道微生态平衡,引起肠道菌群种类和数量的改变,又通过肺肠的相互作用加重呼吸道和消化系统功能异常,影响儿童的健康。

2.3调整肠道微生态对儿童肺炎的影响 常用的干预肠道微生态的方式包括给予益生菌和干预母乳,这些方式在肺炎的发病和治疗中有不同程度的作用。以肠道微生态为靶点,通过对各类治疗方法方案的积极联用,能够维持肠道菌群的平衡,对儿童肺炎产生积极的调控和治疗作用。

2.3.1益生菌 作为最广泛使用的微生态制剂,益生菌常被用来维持肠道微生态的健康和防止病原体在肠道定植[24]。近年来随着对肠道菌群的研究增多,通过益生菌来辅助治疗儿童肺炎的方式也逐渐被重视起来。益生菌能够参与儿童肺炎治疗主要原因是能改善胃肠屏障功能,通过诱导宿主细胞释放抗微生物肽和抗微生物因子来修饰肠道菌群,从而进行机体免疫调节[25]。研究证明有呼吸机相关性肺炎(VAP)风险的儿童在服用了预防性益生菌胶囊后,VAP的发生率显著降低[26],提示益生菌对肺炎可能具有防治作用。另外,对于小儿支原体肺炎的治疗,在常规抗生素的基础上加用丁酸梭菌以及双歧杆菌等益生菌,不仅能降低抗生素所引发的不良反应,还能重建肠道菌群,加强肠黏膜屏障功能的修复,从而减轻IL-8介导的炎症反应,对儿童肺炎有辅助治疗的作用[27]。另一方面,添加益生菌还能降低儿童肺炎继发性疾病的概率,包括对儿童肺炎继发性腹泻的预防和治疗作用,进而保护肺炎状态下的胃肠道系统,防止进一步感染的可能性[28]。因此,益生菌制剂对肺炎儿童的肠道微生态有着调节作用,可以补充肠道有益菌群数量,修复肠道微生物屏障,提升机体防护力,为肺炎提供更好的防治措施。

2.3.2乳脂球膜 乳脂球膜(MFGM)是一种由乳腺分泌,具有重要生物活性的膜蛋白,常被用于婴幼儿的配方奶的添加中。其作用机制是通过增加肠道微生物丰度及其代谢活性来支持核心微生物群[29],被证明在神经和免疫等多个方面证明有一定的抗感染作用。国外实验研究表明,儿童在连续长期的引用含有乳脂球膜及其复合物后,可以在第二针疫苗之前降低肺炎球菌s-IgG的浓度,从而导致更少的炎症,而对此一种可能的解释是MFGM对肠道微生态的组成产生影响,进而降低儿童肺炎的发生率[30]。尽管与此相关的临床及基础研究相对较少,但本研究提示了乳脂球膜在辅助治疗小儿肺炎中的临床潜力,为后续治疗提供了新的思路。

3 从肺肠相关论治儿童肺炎的科学依据

从肺肠相关理论论治儿童肺炎开拓了治疗肺炎的新途径,在临床疗效确切的同时,从微观物质基础层面入手,也为从肺肠相关理论开展治疗提供了科学依据。

宣白承气汤出自吴鞠通《温病条辨》,书中有言:“喘促不宁,痰涎壅滞,右寸实大,肺气不降者,宣白承气汤主之。”宣白承气汤由生石膏、生大黄、栝蒌皮和苦杏仁组成,四药同用,有宣降肺气、承顺腑气、脏腑合治之妙,是肺肠同治的代表方剂。包春秀等[31]在临床中发现支原体肺炎患儿常伴有大便干燥、腑气不通等肠道症状,主要病机在于痰热壅肺、肺病及肠,痰热郁闭肺气,肺失宣肃,津液输布失司,加之热邪灼伤肠道津液,导致上宣下导功能失常。运用宣白承气汤治疗此类患儿效果显著。同时,检测治疗前后患儿肠道菌群,发现能有效增加双歧杆菌、乳酸杆菌和丁酸梭菌等肠道菌群数量,有效调节肠道微生态平衡,减少肠道致病菌的大量繁殖,带动免疫功能运转。另有学者综合肠道菌群和网络药理学研究,建立甲型流感病毒性肺炎小鼠模型,发现模型组小鼠出现气道和肺泡上皮损伤以及肠道菌群紊乱现象。宣白承气汤灌胃治疗后,小鼠呼吸窘迫减轻,肺损伤改善,存活率显著提高。经检测发现肠杆菌科和变形杆菌的相对丰度减少,而厚壁菌门和毛螺菌科的相对丰度增加,可抑制炎性细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的释放,减轻炎症反应,缓解肺泡及气道损伤[32]。由此可见,宣白承气汤能调整痰热壅肺型肺炎患儿肠道菌群结构,抑制促炎因子分泌,改善肺炎临床表现,提高疾病治愈率。

“小儿热病最多者,以体属纯阳,六气着人,气血皆化为热也。”儿童脏腑娇嫩,邪气犯肺易化热,又因脾胃虚弱且平素喜食肥甘厚味,多见胃肠积滞阳热偏胜,上炎及肺,则肺热更甚,加剧肺炎喘嗽症状。首都名中医谷晓红教授从胃肠积热角度着手治疗儿童肺炎。自拟银莱汤,选取金银花、莱菔子、连翘、黄芩、前胡、鱼腥草和瓜蒌组方,上清肺热,下泻胃热,肺胃同清。银莱汤对肺胃积热的肺炎患儿有宣肺郁、畅六腑的作用,可有效改善身热、喘咳兼见口渴喜冷、口臭、便干等症状[33]。实验同样证实,通过给予食积肺炎小鼠银莱汤灌胃能够提高受损肠黏膜组织中紧密粘连蛋白1(ZO-1)的水平,能修复肠黏膜机械屏障,从而降低肠黏膜的通透性,抑制细菌附着,间接清除在上呼吸道定植的有害菌群,达到治疗肺肠积热型肺炎的目的[34]。上述研究显示银莱汤可通过恢复肠黏膜免疫屏障,降低炎症反应来治疗胃肠积热型儿童肺炎。

此外,李新民教授在葛根芩连汤的基础上加减而成柴葛芩连汤,能清热祛湿、和解少阳,使内陷阳明之邪透出少阳而解,对湿热闭肺型儿童肺炎有宣肺开闭之功。另有学者通过对湿热闭肺型肺炎患儿的随机对照试验发现,服用柴葛芩连汤后患儿的高热、喘促、泄泻时间明显短于对照组,能达到缩短患儿病程,提高肺炎治愈率的目的[35]。实验研究发现,湿热闭肺型肺炎喘嗽患儿经过柴葛芩连汤干预后双歧杆菌属丰度显著增加,链球菌属、拟杆菌属、普雷沃菌属等丰度均有增加,有益菌比例较治疗前增加,大肠杆菌等有害菌的数量明显减少,肠道黏膜损伤得到改善,LPS的浓度降低,可有效防止肺循环的异常病变,诱使炎症部位吸收消散,进而改善肺炎症状[36]。说明柴葛芩连汤能促进有益菌的增殖,提高肠道菌群定植抗力,在一定程度上改善肠道微生态,加速儿童肺炎转愈的进程。

这些现代儿童肺炎与肠道微生态的新进展,无疑为祖国医学“肺肠相关”理论的阐述提供了可靠的临床和实验依据,为未来防治儿童肺炎提供新靶点。

4 小结与展望

儿童肺炎的发病率和病死率相对较高,其相关治疗也在一直进行扩展创新。现阶段,不仅可以从肺出发治疗儿童肺炎,亦可转换思路,通过对“肺肠相关”理论的深入挖掘和探究,可以建立肠道微生态与儿童肺炎之间的联系,从而为小儿肺炎提供治疗支持。肠道微生态作为“肺肠相关”理论中的关键靶点,与儿童肺炎的发展密切相关,通过诱导机体产生免疫反应,影响儿童肺炎的进展和预后,某些关键菌群在未来或可作为儿童肺炎早期诊断和治疗的重要依据,提高治愈率,减少并发症的出现,拓展了临床治疗新思路。因此,肠道微生态的发展丰富了“肺肠相关”等中医经典理论的内涵,为重新认识中医药防治儿童肺炎提供新的可能,但现阶段也需要大样本、多中心的研究支持。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。