免疫治疗时代下肌层浸润性膀胱癌保膀胱治疗研究进展

邹演川 罗道升 陈俊星

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,居世界新发恶性肿瘤第10位,占中国男性新发恶性肿瘤第7位[1,2]。根据肿瘤浸润深度可分为非肌层浸润性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer,NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer,MIBC),其中MIBC约占25%,临床预后较差[3]。目前MIBC的标准治疗是新辅助化疗+根治性膀胱切除(radical cystectomy,RC)+盆腔淋巴结清扫(pelvic lymph node dissection,PLND)[3, 4]。但RC是高风险手术,特别是对有基础疾病的老年患者,该手术具有较高的围术期病死率[5]。同时,RC需要行尿流改道,容易发生感染、肠梗阻、肠瘘、尿瘘、淋巴囊肿和深静脉血栓形成等术后并发症。研究显示,约49%的MIBC患者由于术后生活质量下降、拒绝排尿方式改变等原因选择了保留膀胱(bladder preservation therapies,BPT)的治疗方案[6]。

基于现有的临床对照研究Meta分析结果显示,经筛选后的MIBC患者行BPT有与RC相似的肿瘤控制效果,接受RC和BPT治疗的患者总生存期(overall survival,OS)比较,差异无统计学意义[7,8]。研究统计,约80%的保膀胱MIBC患者中5年后仍保留完整膀胱[9]。保膀胱患者生活质量评分多维度显著改善[10]。BPT无疑提高了患者的生活质量,受到越来越多的关注。近年来,免疫治疗肿瘤的临床试验取得了满意的疗效,免疫治疗逐渐成为膀胱癌的二线甚至一线治疗方法[4]。对于不耐受或不愿意接受根治性膀胱切除术的MIBC患者,运用免疫疗法保留膀胱的综合治疗逐渐成为一种可供选择的治疗方案。

一、保膀胱治疗方案与优势人群

目前有多种BPT,如三联疗法(tri-modality therapy,TMT)、最大程度经尿道膀胱肿瘤电切术(maximal transurethral resecttion of bladder tumor,mTURBT)联合化疗和(或)放疗、基于膀胱部分切除术(partialcystectomy,PC)联合化疗和(或)放疗以及联合免疫治疗等综合治疗。BPT必须经过多学科联合会诊讨论、评估,经过严格筛选。同时满足以下两个条件的为BPT优势人群:①患者因素:依从性高、膀胱功能与容量良好;②肿瘤因素:T2期、单发肿瘤、无合并原位癌、无肾积水及TURBT完全[11]。对于具有高危特征的患者,如TURBT无法彻底切除,广泛的原位癌,存在肾积水,弥漫性肿瘤以及cT3～4a期,TMT综合治疗仍是可行的,但治愈率会显著降低[12]。有研究表明,加入免疫治疗后,肿瘤降级、降期明显,使更多保膀胱非优势人群有可能转化为优势人群[4]。

二、免疫治疗在BCG膀胱灌注治疗失败的NMIBC患者保膀胱中的应用

国内指南强推荐高危NMIBC行TURBT后首选BCG 膀胱灌注治疗至少维持1年。尽管如此,仍有约30%的患者肿瘤复发,约10%的患者发生肿瘤进展[13]。约有50%的患者对BCG无应答[14]。另外,由于BCG 膀胱灌注引起的发热、膀胱炎、血尿等不良反应,导致部分患者不能耐受BCG治疗。对于BCG治疗失败的膀胱癌,目前各大指南均推荐的首选治疗是RC。但是随着临床研究进展,免疫治疗保膀胱也是可选择的治疗方式[15]。

研究结果显示,对BCG治疗失败且拒绝行RC的高危NMIBC患者,行帕博利珠单抗(Pembrolizumab)单药治疗,3个月肿瘤完全缓解(complete response,CR)率达41%,80%的患者CR持续时间大于6个月,其中位持续缓解时间为16.2个月[16]。研究结果表明对于BCG灌注失败或无应答、有意愿保留膀胱的NMIBC的患者,接受免疫单药治疗后可获得良好而持久的肿瘤缓解。基于该研究,2020年1月美国食品和药品管理局(FDA)批准Pembrolizumab 用于BCG治疗无反应的高危NMIBC患者相关适应证。另一项临床研究结果显示,阿替利珠单抗(Atezolizumab)单药治疗BCG灌注失败的膀胱原位癌患者,3个月和6个月CR率分别为41.1%和26.0%,总体治疗相关不良反应为83.6%[17]。

其他免疫治疗策略研究如白细胞介素(interleukin,IL)-15超级激动剂复合物N-803,结果显示,12个月膀胱保留率为92%,24个月肿瘤特异性生存率为99.5%,3级以上不良事件发生率为3%[18]。另有ADC抗体偶联药物vicinium,显示原位癌患者的3个月CR率为40%,两年OS为96%[19]。这些新型免疫治疗策略的不断涌现都显示了良好的临床治疗效果。随着相关临床试验不断深入,免疫治疗很有可能成为BCG治疗失败的高危NMIBC患者行BPT的可选方案。

三、免疫治疗在保膀胱术前新辅助治疗中的应用

MIBC是一种致命性的恶性肿瘤,患者5年生存率为50%[20]。目前各大指南推荐的标准治疗是先以顺铂为基础的新辅助化疗,然后再进行RC。由于RC术后生活质量下降,一些患者有强烈的保留膀胱意愿。而BPT方案实施的重要关注点是能否达到或接近目前RC方案的生存期。如何在不影响预后的情况下实现保留膀胱已成为研究的热点。术前单用或联用免疫药物新辅助治疗提高了MIBC病理完全缓解(pathological complete response,pCR)率与病理降期率。相对于化疗,大多数免疫治疗相关不良反应多为1～2级,这为年老体弱MIBC患者提供了更安全有效的治疗方法。新辅助免疫治疗为更多MIBC患者提供了保留膀胱的机会。以下为几种基于免疫治疗的新辅助保膀胱方案。

1.免疫单药新辅助保膀胱方案:为使化疗不耐受的MIBC患者也能从新辅助治疗中获益,一项关于Atezolizumab的多中心Ⅱ期临床试验(ABACUS研究)结果显示,总体人群pCR率达31%,1年无肿瘤复发生存率(recurrence free survival,RFS)达79%;在PD-L1阳性患者中,pCR率可达37%,有54%的患者病理分期降为NMIBC,1年RFS率达75%[21]。另一项关于Pembrolizumab的单臂Ⅱ期临床试验(PURE-01研究)结果显示,总体人群pCR率达37%,有55%的患者实现了肿瘤降期[22]。

2.免疫联合化疗新辅助保膀胱方案:GC方案是膀胱癌的标准化疗方案,也是MIBC术前新辅助治疗的标准方案。但是MIBC术前新辅助治疗的方案也在不断探索,有多项临床实验研究结果显示免疫药物的加入能提高疗效:Pembrolizumab联合GC方案新辅助治疗pCR率可达44.4%[23];纳武单抗(Nivolumab)联合GC方案新辅助治疗临床完全缓解(clinical complete response,cCR)率达48.0%,cCR患者一年生存率和无转移率达100.0%,81.2%的患者实现了保留膀胱,RFS达78.0%[24]。上述以免疫药物为基础的新辅助治疗临床研究结果显示,无论是免疫单药或是联合方案均显示良好的疗效,免疫单药方案为顺铂不耐受患者提供了有效的治疗选择。由于基于免疫治疗的新辅助方案的应用,肿瘤得到了良好的降期、降级,使得原来计划行RC的病例可以接受PC,甚至无需接受手术继续pCR无瘤生存,大大提高了患者的生存质量。虽然目前临床试验研究显示,化疗联合免疫新辅助治疗增强了抗肿瘤疗效,使肿瘤pCR达到33%～50%[25]。但免疫治疗能否维持MIBC患者保留膀胱长期疗效,以及治疗过程中患者的耐受程度、安全性等问题仍需要更多的多中心、开放的随机对照临床实验进一步验证。

四、免疫治疗在保膀胱术后辅助综合治疗中的应用

目前各大指南均强烈推荐对经过严格选择和评估的MIBC患者,接受PC或mTURBT手术后需要进行严格的辅助化疗和(或)放疗[4, 26]。近年来,随着免疫治疗的兴起,免疫治疗在接受PC或mTURBT术后辅助治疗中越来越备受关注。

1.放疗联合免疫保膀胱方案:多项临床研究结果显示,对顺铂不耐受的MIBC患者先进行mTURBT,之后辅助放疗联合免疫治疗,获得了良好的临床疗效:放疗联合Durvalumab辅助治疗方案1年无进展生存期(progression-free survival,PFS)率达73.0%,OS达83.8%,疾病控制率(disease control rate,DCR)为70.0%[27];放疗+双免疫药物(Durvalumab+tremelimumab)方案CR率为81%,OS达93%[28]。

2.TMT联合免疫保膀胱方案:TMT是经典的保膀胱辅助治疗方案,强调同步化疗和放疗。多项正在进行的TMT联合免疫治疗临床实验显示了良好的疗效:MIBC患者接受mTURBT后应用Pembrolizumab联合同步放化疗方案,中期试验结果显示了良好的疗效 cCR达90%,最终研究结果值得期待[29, 30]。

目前,仍有多项全球多中心的Ⅲ期随机对照研究正在进行中,旨在探索放疗、化疗联合免疫治疗在保留膀胱治疗中的疗效,还未公布研究结果,期待更多保膀胱治疗策略的更新,以指导未来BPT方案的选择。

多项研究表明,在严格筛选的MIBC患者中,通过传统的TMT保膀胱综合治疗为患者获得与RC相当疗效的同时获得更高的术后生活质量。但因为选择条件相对苛刻,从中获益的患者人群较少。近年来随着免疫治疗迅猛发展,在尿路上皮癌的治疗中展现出强大的抗肿瘤效果,同时具有良好的安全性及稳定的疗效,为MIBC患者保膀胱综合治疗提供了新的选择。随着免疫治疗在保膀胱方案中的不断深入探索,免疫治疗将成为BPT的重要组成部分。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。