治疗下丘脑性肥胖的药物研究进展

张沥元，杜函泽，潘 慧

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 内分泌科 国家卫生健康委员会内分泌重点实验室，北京 100730

下丘脑性肥胖(hypothalamic obesity, HO)是体质量过度增加最为顽固性的原因之一,其主要是由于下丘脑病变和肿瘤造成,最常见的疾病为颅咽管瘤(craniopharyngioma, CP),其病变位置主要位于下丘脑和垂体,主要通过手术和放射治疗进行治疗。其它病因包括其余鞍区脑肿瘤、创伤、炎性反应和一些遗传综合征[1]。CP不仅常引起垂体功能减退,而且还可损害下丘脑内侧核。CP术后即使对垂体功能减退进行了最佳内分泌管理,50%的患者也会出现过度饮食和严重肥胖, 这是CP相关发病和死亡的主要危险因素[2]。目前,CP治疗后导致人体能量稳态严重紊乱的机制极其复杂,至今仍未有明确的原因可解释其发生机制。相比饮食性肥胖,HO人群更难治疗,因此,早期对这部分人群进行肥胖干预和治疗至关重要[3]。尽管目前仍未有治疗HO的特效药物获批[4],但通过相关药物干预患者减少食欲亢进和增加热量消耗的治疗模式是正确的选择。因此,文本对HO治疗的相关药物进行综述,以期更全面的了解药物治疗HO的疗效和相关不良反应。

1 外源性催产素(oxytocin, OXT)治疗HO

神经肽OXT可以抑制食欲,通过大脑的奖励中心和外周受体起作用。OXT引起的体质量下降主要是通过刺激交感神经紧张和脂肪组织产热,从而增加脂肪分解作用和能量消耗[5]。低剂量鼻内给予OXT(6 IU,每日1次)联合碳水化合物限制和纳曲酮可抑制术后儿童颅咽管瘤患者的食欲,并持续降低身体质量指数(body mass index, BMI)Z评分,在第一阶段10周内,患者的BMIZ分数从1.77降至1.49,在第二阶段38周内,患者的BMIZ分数从1.49降至0.82,2阶段内患者食欲亢进得到缓解[6]。一项随机对照临床试验比较了8周鼻内给予OXT(与8周安慰剂相比)能否促进儿童及青少年HO患者体质量减轻,这项小型研究共有10例受试者完成,所有患者对OXT耐受性良好,与安慰剂组相比,OXT导致的体质量变化不显著,仅下降0.6 kg(95%CI: -2.7,1.5),在进一步探索性分析后发现OXT对HO患者的焦虑和冲动有一定获益[7]。

因此,OXT在治疗肥胖方面具有很大的潜力,其能减少能量摄入,同时通过增加棕色脂肪组织产热来增加能量消耗,这对于避免对体质量下降的补偿适应非常重要。然而,关于其作用机制、剂量优化和个体因素如遗传学等方面还有许多未解决的问题,这些可能对OXT治疗疗效产生影响。

2 芬特明/托吡酯(phentermine and topiramate, Ph/T)联合用药治疗HO

Ph/T联合用药是减肥治疗的另一种可行的选择,目前已获得美国食品药品管理局批准用于≥12岁的肥胖人群[8]。然而,此类药物尚未在HO治疗中进行过测试。Ph/T是一种与治疗癫痫的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)药物结合使用的交感神经兴奋剂,患有HO的儿童和青少年交感神经紧张度较低[9],因此可能受益于Ph/T引起的食欲下降。HO的患者也可出现白天嗜睡的情况[9],这种情况可能导致饮食行为调节受损和身体活动减少,这部分患者也可以使用Ph/T治疗。关于其他类型兴奋剂在垂体性肥胖患者中的使用结果显示体质量减轻或体质量增加减少[9]。与Ph相关的药物西布曲明(sibutramine)使患有HO儿童的BMI下降[10]。因此,结合以上研究,Ph/T联合用药可能会使HO患者体质量明显下降。

3 特索芬辛(tesofensine)治疗HO

特索芬辛是一种作用于中枢的5-羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂,针对HO患者的交感神经紧张度偏低的问题,特索芬辛通过抑制多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的突触前再摄取,并抑制多巴胺活性转运体,从而减少热量摄入,达到减肥的效果[11]。为减少由于肾上腺素能刺激引起的潜在不良反应,特索芬辛需与β受体阻滞剂美托洛尔(metoprolol)联合使用。一项药物临床试验共纳入21例成人HO患者(16例女性),按照2∶1的比例随机分配,每日给予特索芬辛(tesofensine)和美托洛尔(metoprolol)口服固体复方制剂(内含特索芬辛0.5 mg和美托洛尔口服固体复方制剂50 mg)或匹配安慰剂,持续24周,最终有18例受试者完成了全周期的随访治疗。两种药物的固定剂量联合治疗(Tesomet治疗)与安慰剂组相比,降低了体质量、腰围和血糖水平,Tesomet组平均体质量变化为-6.3%(95%CI:-11.3,-1.3,P<0.05), 腰围减少5.7 cm(95%CI:-0.1, 11.5,P<0.05)。2例接受Tesomet治疗的2型糖尿病患者糖化血红蛋白平均降低了48.8%。两组受试者在心率和血压上没有显著差异。且Tesomet安全、耐受性良好,药物相关的不良事件主要是轻度的睡眠障碍(Tesomet组50%,安慰剂组13%)、口干(Tesomet组43%,安慰剂组0%)和头痛(Tesomet组36%,安慰剂组0%)[12]。目前还没有进行更大规模的临床试验来测试Tesomet在HO治疗中的效果。

4 黑皮质素(melanocortin, MC)受体激动剂治疗HO

MC通路在能量平衡的调节中起核心作用[13]。MC系统由表达在弓状核的两种不同神经元组成,分别表达阿黑皮素原(proopiomelanocortin, POMC)和刺鼠相关肽(agouti-related protein, AgRP)神经元。这些神经元介导下游表达黑皮质素受体-4(melanocortin 4 receptor,MC4R)神经元产生相反的效果。POMC神经元的激活导致α-黑素细胞刺激素(α-MSH,MC4R激动剂)的突触释放,而AgRP是一种反向激动剂,可与MC4R结合并阻断其信号传递。MC4R是5种人类MC受体亚型(MC1-5R)之一,这些受体均属于A类G蛋白偶联受体[14]。MC4R在能量平衡和食欲调节中发挥关键作用,并表达于不同的脑区,包括下丘脑腹内侧核、大脑奖励系统的区域、后脑背侧运动核、脊髓前交感神经节后神经元和迷走神经传入神经元[15]。当其被激活时,可减少食物摄入,增加能量消耗,并通过肠内分泌细胞调节人酪酪肽3-36(peptide YY 3-36, PYY3-36)等强效厌食激素的分泌[16]。因此,服用激活MC4R的药物通过抑制能量摄入和刺激能量消耗可导致体质量减轻,而MC4R的遗传或药物抑制会导致暴食和肥胖。虽然α-MSH的大部分作用是由大脑介导的,但它也会从垂体释放到循环系统中,并且可以作用于周围组织,例如肠神经系统和棕色脂肪组织[17]。全身性α-MSH通过增加肌肉葡萄糖摄取来增加肌肉产热和葡萄糖清除率[16]。

合成MC受体激动剂在用于治疗遗传和手术影响MC4R通路的HO患者具有广阔前景[18],因为有明确证据表明下丘脑病变患者的中枢MC信号转导存在缺陷[19],因此,用MC受体激动剂治疗可以作为补充缺陷的靶向治疗。赛美拉肽(setmelanotide)是一种MC4R激动剂,已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗与POMC缺乏、瘦素受体缺乏[20]和Bardet Biedl综合征[21]相关的单基因肥胖症。最近的研究还显示,赛美拉肽可有效减轻下丘脑损伤导致的HO患者的饥饿感和体质量指数[22],这可能标志着治疗后天性HO的突破。其副作用主要包括恶心和呕吐。目前正在进行一项为期1年的大型国际多中心3期临床试验,研究赛美拉肽在HO中的应用。

HO是一种复杂而罕见的疾病,其特征是由于下丘脑受损导致食欲和代谢紊乱,从而造成体质量过度增加和减肥困难。它的治疗方法主要是多学科联合治疗,包括饮食调整、体力活动和行为干预,但这些方法往往无法使体质量指数持续降低。因此,抗肥胖药物治疗已被越来越多地用于HO患者进一步的减重治疗。本文所介绍的针对下丘脑性肥胖的抗肥胖药物包括:催产素、芬特明/托吡酯、特索芬辛、赛美拉肽等。因HO较少见,大多数研究都是小型病例报告,目前用于HO的减肥药物是超适应症用药,其治疗结果各异,用药期间需要密切监测。然而,新的临床试验正在进行中,以发现治疗HO的合适减肥药物。

5 问题与展望

在儿童和成人肥胖患者人群中实现体质量减轻、改变饮食习惯和增加能量消耗所面临的挑战,反映了下丘脑控制能量平衡和进食的复杂性。随着新药不断的开发,肥胖症药物治疗领域正在迅速发展,但目前还没有针对HO的特效药物获批。然而根据目前的药物临床试验研究结果,采用药物组合的治疗方法取得了令人鼓舞的效果。最近美国食品药品监督管理局批准的胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)双受体激动剂替尔泊肽(tirzepatide)[23]以及GIP、GLP-1和胰高血糖素受体“三联激动剂”雷塔鲁肽(retatrutide)[24]在治疗单纯性肥胖人群中取得了显著减重效果,期待未来其对HO治疗的有关研究陆续开展。此外,HO患者个性化的治疗方法也是未来研究的重点方向,将新型药物疗法与饮食干预和运动方案相结合,更好的限制或逆转HO患者的体质量快速增加。